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在藥物分子中，除碳氫氧氮后第五位重要的元素就是硫，含硫藥物已經廣泛應用于抗菌，抗炎，皮膚病和癌癥等的治療中。2011年美國銷量前二十的藥物中，有九個含有硫原子，分別是Plavix(氯吡格雷)，NexIUM(埃美索拉唑)，Seroquel(喹硫平)，Singulair(孟魯司特鈉),Crestor(瑞舒伐他汀),Cymbalta(度洛西汀)，Actos（匹格列酮），Zyprexa(奧氮平)和阿莫西林(見Figure. 1)。 Figure.1 2011年美國銷量最高的九個含硫藥物 硫，作為藥用元素自古有之。在中國，最早就有葛洪用硫磺煉丹的記錄，而在國外有機硫化合物入藥最早可追蹤至古埃及時期，當時的人們用含硫的軟膏作為殺菌和防腐劑使用，古希臘時期也有用“硫浴”來治療傷員的記錄。近代（1920s），也有用硫來治療風濕性關節炎的案例。 硫是人體必需元素，約占人體含量的0.25%。作為第三周期元素，硫元素有超過四種氧化價態，這使得硫元素在化合物分子中有多重表現形式，包括磺酰胺，砜，硫醚，硫酯（硫醇），噻吩（唑）等，研究人員甚至更加細分了磺酰胺鍵中硫和氮所連碳的原子類型等（具體見figure. 2） Figure.2 藥物分子中硫原子的存在形式 含硫藥物在制藥史上有很重要的影響。首當其沖的就是1932年科學家發現的具有廣譜抗菌活性的磺胺類藥物，隨后已經有超過150個磺胺類藥物上市，抗菌譜更廣泛，更長效，而且現今磺胺藥物已經不僅僅用于抗菌，還拓展到了降血糖，抗炎，利尿，抗甲狀腺，抗高血壓，抗癌等領域。當然，磺胺類藥物對于制藥工業的發展的影響還有其另外一面。1937年美國田納西一家藥企開發的磺胺二甘醇口服劑型，造成了數百人的死亡，該事件最終促使FDA將藥物的安全性進行量化操作，才有了現今的每日容許攝入劑量和每日耐受力劑量等安全標準。 青霉素，頭孢類等β內酰胺結構是第二大類含硫藥物，青霉素等抗生素的發現，發展對人類健康的影響，人們已經對它耳熟能詳，在此就不再過多贅述。 噻唑和硫醚結構是第三大類含硫藥物。重要的噻唑類藥物包括非甾體抗炎藥，如美洛昔康等。而硫醚結構藥物在人體內往往是通過氧化還原成砜或者磺酰基來發揮生理作用。 值得一提的是，近年來一些藥物化學家們開始設計一些特殊的硫結構分子，例如在分子中引入RSO2NHR′來調節分子的血腦屏障滲透性，異硫脲結構可用來治療阿爾茨海默病病，SF5結構比三氟甲基具有更高的脂溶性和代謝穩定性等，這值得藥物研究人員的關注。 氟，作為最小，吸電子作用最強的的鹵素，近十年來含氟的藥物也逐漸在麻醉，血液替代品，抗病毒，抗真菌抗炎，中樞神經系統藥物研發中變得常見起來，但是真正進入市場的卻很少。2011年美國TOP20的藥物中僅有立普妥（阿托伐他汀），瑞舒伐他汀，艾司西酞普蘭。一般而言，氟原子作為氫原子的生物電子等排體，氟的引入能夠提高化合物的脂溶性，提高生物利用度，另外碳氟鍵的的穩定性能夠提高代謝穩定性，降低用藥劑量。當然也有一些特殊情況，當氟原子與臨近的氧原子距離在3埃以內時候，化合物水溶性反而提高。 自1955年首個含氟藥物被批準上市后，FDA迄今已經批準了225個含氟藥物。但由于氟原子本身結構限制與之相匹配的化合價態多樣性的限制，氟在藥物分子中存在形式也比較少（見Figure. 3） Figure. 3 藥物分子中氟原子的存在形式 與此帶來的影響之一就是，含氟藥物仍是遠遠落后于含硫藥物。Table4顯示，在12種常見疾病類別種，硫原子用量遠遠大于氟原子，僅有在感官器官疾病類別種，氟原子用量超過了硫原子，推測原因可能于在該類別藥物種常用氟化的類固醇，糖皮質激素，前列腺素作為類似物（模擬物），發揮治療效果。 硫元素作為僅次于碳氫氧氮的重要元素，在制藥工業中的影響不言而喻，每個時期都有代表性藥物上市，見Figure. 4。 Figure. 4 代表性的含硫藥物 氟，作為四個鹵素中最重要的一個，其優勢遠遠超過氯，溴和碘,鹵素之間的性質的差別也是巨大的，甚至會有由鹵素間互相替換演變的出的新藥見Figure. 5。 Figure. 5 氟烷和七氟烷 最后，希望通過對這些常見元素的分析，能夠給藥物化學家一些參考和靈感。 參考文獻：J. Med. Chem. 2014, 57,2832?2842. 聲明：轉載請務必注明本文來源及作者。 |
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