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編譯：紅霞，編輯：十九、江舜堯。 原創微文，歡迎轉發轉載。 為什么藥物對一名患者有效，但對下一個患者無效或引發嚴重的副作用？答案是復雜和多方面的。近幾十年，藥物遺傳學和藥物基因組學取得了重要的進展，揭示了藥物在體內被肝細胞、腸細胞和其他細胞類型代謝的基本機制，以及藥物轉運蛋白在介導藥物和其他外來化合物的吸收、分布和排泄方面的重要性。這些研究還有助于闡明藥物的作用機制，并有助于確定新的藥物靶點。 相比之下，藥物微生物領域仍處于初步研究階段。盡管對致病菌中抗生素耐藥機制的研究歷史悠久而豐富，但藥物如何與寄主微生物群落相互作用，以及微生物群如何影響藥物藥動學和藥效學。存在一些疑問，有多少藥物受到微生物群的影響？哪些微生物種類、基因和酶參與藥物的直接生物轉化？有些藥物的作用部分是通過塑造微生物群來實現的嗎？微生物定植如何改變宿主對藥物代謝、吸收甚至作用機制的途徑？鑒于微生物群的復雜性，是否有可能制定有針對性的方法來控制微生物的代謝活動和/或它們與宿主組織的相互作用？ 論文ID 原名：Precision Medicine Goes Microscopic ：Engineering the Microbiome to Improve Drug Outcomes 譯名：精準醫學：工程微生物改善藥物療效 期刊：Cell Host & Microbe IF：15.753 發表時間：2019年 通信作者：Peter J. Turnbaugh 通信作者單位：University of California San Francisco（加州大學舊金山分校） 文章結構 綜述內容 1 從個案研究到微生物藥物代謝的系統分析 微生物群落包含巨大的代謝多樣性信息，例如，人類基因組編碼大約20多種不同的酶，而由微生物群編碼的一組碳水化合物活性酶家族則有數百個。與微生物群相關的酶代謝機制復雜。例如，細菌水解抗癌和抗炎藥物中的葡萄糖醛酸殘基，其中細菌b-葡萄糖醛酸酶結構的顯著差異轉化為底物范圍上的差異。總共發現了279種獨特的蛋白質，它們可以被組合成6個不同的結構類別，能夠容納小分子和大分子，比如多糖。由于精細結構被掩蓋，腸道菌從不同的化學結構中清除糖的方法被大大降低。由于我們對非抗生素藥物生物轉化過程中所涉及的微生物酶的了解有限，許多研究人員選擇對感興趣的單一藥物進行深入的機理分析。 作者最近發現并鑒定了一種酶（糖苷還原酶2[cgr2]），能夠使某些菌株還原滅活心臟藥物地高辛。使用比較基因組學方法確定一個單基因位點-一個8基因CGR相關的基因簇，該基因簇能夠預測地高辛的減少。對細菌基因組和人類腸道微生物的同源還原酶的分析突出了酶的多樣性，需要對這些新的還原酶亞家族進行系統的功能表征。相關研究表明，免疫抑制劑他克莫司、抗逆轉錄病毒藥物替諾福韋、帕金森病藥物左旋多巴等的代謝均與微生物相關。 總之，這些個案研究強調，細菌藥物代謝是一種一般機制，通過該機制，胃腸道和生殖道中的微生物，甚至在疾病組織內的微生物，影響藥物的反應。然而，這些研究很難預測直接微生物藥物代謝的總體效應。為了解決此問題，多個研究小組已經開始開發互補的計算和實驗方法，以系統地研究宿主相關微生物對藥物的代謝（圖1a）。 建立預測微生物藥物代謝的計算工具方面已經取得了一些進展。利用這些研究進展評估FDA批準的整套化合物及其對腸道細菌代謝的潛在敏感性。驗證這些預測的一個主要瓶頸是缺乏系統地量化大型藥物面板及其微生物代謝物的可靠平臺。最近，兩個研究組在實驗室條件下將人糞便樣本與藥物一起孵育，并隨后對這些樣品進行了藥物和藥物代謝物的高效液相色譜-質譜（HPLC-MS）分析。結果顯示，體外和/或體內外微生物藥物代謝敏感的藥物總數達到108（其中96種不被視為抗生素）。能夠為機理研究提供參考依據。  2 非抗生素藥物對人體微生物群的反應 藥物是影響微生物結構變化的重要因素之一，由于宿主病理生理學、飲食結構、生活方式等其他因素的參與，使得藥物對微生物因素的關系難以確定。一種測試藥物對人體腸道微生物群落的直接影響的方法，利用人體糞便樣本與藥品進行體外培養。結果顯示，抗生素在這些復雜的微生物群落中不斷引起細菌細胞損傷。非抗生素藥物對細菌生理無顯著影響。最近的一項研究描述了針對38種腸道細菌對1000多種藥物的大規模篩選（圖2b）。令人驚訝的是，24%的非抗生素藥物抑制了至少一個細菌株的生長。然而，考慮到藥物不同、宿主和環境因素的影響，目前尚不清楚這種抗菌活性會如何改變。有研究表明在沒有完全生長抑制或細胞溶解的情況下，非抗生素藥物可能主要通過影響微生物群落基因表達、細胞生理和代謝活動來發揮作用。例如，患者服用二甲雙胍后，移植其糞便到無菌小鼠體內，能夠改善小鼠的糖耐量。同樣，有研究表明，人體腸道微生物群對非抗生素藥物的反應可以通過改變免疫狀態來增強藥物的應答。如：甲氨蝶呤（廣泛用于類風濕關節炎）顯著改變腸道細菌生長和轉錄活性，并傾向于抑制腸道微生物群中其他細菌生長。多藥物-微生物相互作用對治療結果有影響。許多疾病領域的研究人員開始更好地理解人類微生物群和與疾病治療相關的宿主途徑中的成分物種、基因、酶和代謝物之間的機制聯系。 3 微生物對免疫反應的操縱作用 微生物群與宿主免疫系統之間的關系是研究微生物的主要方向之一。宿主與微生物的相互作用對于免疫調節藥物的反應至關重要的。腸道微生物群的差異能夠與癌癥免疫治療PD-1阻斷的療效聯系起來，如皮膚癌（黑色素瘤）、肺癌（非小細胞肺癌）和腎癌（腎細胞癌）。 對應答者和非應答者腸道微生物的分析顯示，多個細菌能夠提高藥物療效，可增強系統免疫和抗癌免疫力。腸道微生物群可能通過形成免疫功能來協調對生物療法的反應。如何找到微生物參與藥物反應的生物標志物，其機理任有待確定。或許我們可以通過微生物、免疫調節、藥物三者之間的相互作用與影響，找到一種新的治療疾病的方法。
4 腸道微生物群的精準修飾 建立一個完整的藥物-微生物群相互作用百科全書，有助于我們了解宿主相關微生物與體內分子相互作用的形式，從而對宿主產生相應的作用。我們能否以及如何將這些知識轉化為改善或治療疾病的方法。前臨床上使用的方法需要進行進一步的驗證。 抗生素對微生物群有深遠、持久的影響。糞便微生物移植(FMT)是一種新的治療疾病的方法。供體不同、采樣時間不同，對糞便移植有很大的影響。開發用于治療艱難梭菌感染或其他胃腸道感染的疾病，標志著在標準化方面取得了進展，能夠提高糞便移植的精確度和控制能力，以及評估某一特定治療方法可能存在的局限性的能力。糞便移植的四大類策略：(1)抑制腸道細菌酶所進行的代謝活動；(2)去除特定的細菌或菌株；(3)將工程菌引入腸道或移植到腸道中；(4)直接對胃腸道內存在的細菌細胞進行基因修飾。 目前，有研究開發微生物酶制劑，用于減少癌癥、炎癥和其他適應癥的藥物的胃腸道毒性。如，開發抗腸道細菌b-葡萄糖醛酸酶抑制劑。例如，發現一種抑制b-葡萄糖醛酸酶的抑制劑可以改善化療藥物CPT-11的細菌激活對小鼠的藥物毒性，但發現僅對具有環狀結構的b-葡萄糖醛酸酶有效 （圖4b）。說明，對關鍵微生物轉化的詳細分子理解可以使廣泛的蛋白質家族成員具有選擇性的抑制作用。 隨著對影響藥物代謝的多個微生物基因的闡明，用于b-葡萄糖醛酸酶的方法正準備用于更廣泛的微生物酶群。例如，藥物左旋多巴在越過血腦屏障后轉化為多巴胺；然而，在左旋多巴進入中樞神經系統之前，通過（1）外周神經系統細胞中存在的多巴脫羧酶的作用，或（2）小腸中發現的細菌酪氨酸脫羧酶，即左旋多巴吸收的部位的作用，可以將其轉化為多巴胺。多巴脫羧酶的抑制劑，如卡比多巴，可以與左旋多巴聯合使用，以降低其脫羧作用，但重要的是，這些抑制劑對細菌脫羧酶不起作用。開發廣譜酶抑制劑或利用輔助因子破壞酶的活性，或有望對疾病進行精準的治療。 對微生物調節的另一策略是利用活性菌株，如，利用現有的細菌病毒（噬菌體或噬菌體）選擇性地從腸道中清除細菌，類似于對病原體使用噬菌體療法。另一方面，有證據支持噬菌體可以調節腸道細菌數量的觀點。研究表明，盡管存在抗噬菌體捕食的細菌防御機制，但在某些情況下，噬菌體可能被用來修飾腸道微生物群。另一種途徑不是使用自然形式的噬菌體，而是讓它們比自然進化的更好或更具體地殺死細菌。例如，使用噬菌體來傳遞用于對動物宿主中的病原體進行序列特異性殺傷。 與去除菌株不同的是，有人努力將工程菌株作為活細菌治療劑引入宿主體內，這一應用類似于益生菌的使用，其目的是賦予有益的功能。如，苯丙酮尿癥(PKU)、高氨血癥等疾病的治療。新的微生物靶向療法的發展面臨的一個挑戰是如何理解植入。 有研究表明，從引入工程菌株轉向直接從基因上編輯細菌，這些細菌能夠在胃腸道上定居。這是一種將基因結構引入腸道微生物區系的方法，當然在技術上可能也會面臨更大的挑戰。通過菌株移植或基因工程，操縱不同的腸道菌群，使腸道微生物群的精確修飾以及細菌對宿主健康影響的分子機制研究取得進一步進展。
5 未來研究設想 盡管在新出現的藥物微生物學領域已經取得了顯著進展，但一些重要的問題尚需要解決，如who誰、what什么、when何時、where何地、why為什么、以及how如何（圖5），目的是制定一套基本原則（或規則），通過這些原則（或規則）微生物群可以影響疾病的治療，從而設計出更精確的干預措施。 誰?預測復雜的人體腸道微生物中的哪些成員參與藥物的藥代動力學和藥效學，以及改進的原位定量測定其絕對豐度和活性的方法。 什么和怎么做？整合元組學、元基因組學、元蛋白質組學和代謝組學相結合的“多體”數據，評估在適當的生理背景下機制的相關性，為深入研究提供理論依據。 哪里?宿主與微生物相互作用的場所發生在什么地方。之前認為微生物體只能影響遠端腸道小分子，最近關于左旋多巴的研究提供了證據，證明微生物體甚至可以影響小腸內迅速吸收的藥物代謝。 什么時候?很明顯，微生物群及其與宿主病理生理學的相互作用是令人難以置信的動態，確定關鍵過程的執行時間至關重要。在藥理學方面，至關重要的是確定微生物組對藥物動力學的影響（分鐘至小時），同時考慮治療過程中微生物組的動態性。這一研究領域將重新審視導致藥物反應隨時間推移發生變化的機制提供依據。例如，廣泛存在的腫瘤化療耐藥現象。 為什么？微生物在人體內發生的直接或間接的影響是最令人困惑的問題之一。微生物的酶對藥物的影響機制尚需進行研究。未來的研究挑戰是巨大的，我們需要一個跨多個傳統學科的協作科學家群體來保持前進的勢頭。積極開展研究工作，精確操縱人類微生物群的療法。
結論 本文對藥物與微生物之間的相互作用進行了研究，并討論了微生物學在工程上令人興奮的新進展，以及如何利用它來設計基于微生物組的治療學。這些創新的新方法除了微生物藥物代謝外，還具有廣泛的意義，開辟了新的機會，使微生物組分成為靶點，甚至可以利用微生物組分生產新藥。總之，這些研究提供了一個原則的證明，即有可能從機理上理解微生物組在藥理學中的作用，并為這種假設提供強有力的支持，即微生物組是一個被忽視但臨床相關的藥物反應貢獻者。他們還強調了跨學科方法的效用，這種方法借鑒了生物化學、化學生物學、計算機科學、遺傳學和基因組學等方面的概念和方法。 點評 本綜述討論通過微生物藥理學理解藥物作用與副作用在個體間的差異。多種細菌、基因和酶參與藥物的直接生物轉化，包括靶向案例研究和系統的計算和實驗分析。間接機制也在發揮作用；例如，微生物與宿主免疫系統的相互作用可以對免疫調節藥物產生廣泛的影響。最后，我們討論了多種新出現的策略，精確操作復雜的微生物群落，以提高治療效果。在未來的幾年里，我們預計將轉向更全面的精確醫學觀點，包括人類基因組和微生物基因組，以及它們的結合代謝活動。
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