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2021美國癌癥研究協會（AACR）虛擬會議上展示的2期ROAR研究（NCT02034110）結果表明，達拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）聯合曲美替尼（trametinib，Mekinist）治療BRAF V600E突變型低級別和高級別膠質瘤患者時，能夠對MAPK通路進行雙重抑制，具有持久的臨床受益。BRAF基因作用于MAPK信號通路，影響細胞分裂分化，BRAF變異在許多腫瘤中常有發生，最常見的突變為V600E；達拉非尼是一種靶向BRAF變異的抑制劑，可用于BRAF V600E基因突變型腫瘤的治療。MEK屬于雙重特異性激酶，通過磷酸化激活下游的ERK，引發一系列的生物學功能；曲美替尼是一種MEK抑制劑，通過作用于MEK蛋白影響MAPK通路，從而抑制癌細胞增殖。“BRAF V600E是一種可操作的驅動突變，應作為對膠質瘤患者的常規檢測，而達拉非尼和曲美替尼為該類患者提供了良好的治療選擇”，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心研究性癌癥治療學副教授以及靶向治療臨床中心的醫學主任Vivek Subbiah博士說道。ROAR是一項達拉非尼聯合曲美替尼用于治療罕見BRAF V600E突變陽性癌癥患者的非隨機、開放標簽籃式研究。該研究納入37例膠質瘤患者，其中根據世界衛生組織（WHO）的標準，13例1級或2級膠質瘤患者被分配至低級別膠質瘤隊列（LGG隊列），24例 3級或4級膠質瘤患者被分配至高級別膠質瘤隊列（HGG隊列）。另外，研究還將21例高級別膠質瘤患者納入擴展隊列。患者接受每日兩次達拉非尼（劑量150 mg）給藥和每日一次曲美替尼（劑量2 mg）給藥，直至出現不可接受的毒性、疾病進展或死亡。截至2020年9月14日，HGG隊列的中位隨訪時間為12.7個月，LGG隊列的中位隨訪時間為32.2個月。主要終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）。按照神經腫瘤學緩解評估（RANO）標準對每個隊列的最佳總體緩解率進行評估。對于HGG隊列，研究者評估的ORR為33%（95%CI，20.0%-49.0%），其中完全緩解率為7%，部分緩解率為27%；中位DOR為36.9個月（95%CI，7.4-44.2），24個月DOR率為68.8%（95%CI，36.4%-87.1%）。研究者評估的生存分析數據顯示，中位PFS為3.8個月（95%CI，1.8-9.2），中位OS為17.6個月（95%CI，9.5-45.2）；6個月、12個月和24個月PFS率分別為42.2%（95%CI，27.3%-56.3%）、34.7%（95%CI，20.9%-49.0%）和24.8%（95%CI，13.0%-38.6%）；6個月、12個月和24個月OS率分別為78.2%（95%CI，62.3%-88.0%）、60.1%（95%CI，43.3%-73.4%）和41.8%（95%CI，26.3%-56.5%）。對于LGG隊列，ORR為69.0%（95%CI，38.6%-90.9%），其中完全緩解率為8%，客觀緩解率為46%；未達到中位DOR，估計的24個月DOR率為76.2%（95%CI，33.2%-93.5%）。生存分析數據顯示，未達到中位PFS和中位OS；6個月、12個月和24個月PFS率分別為84.6%（95%CI，51.2%-95.9%）、69.2%（95%CI，37.3%-87.2%）和52.7%（95%CI，23.4%-75.5%）；6個月、12個月和24個月OS率分別為92.3%（95%CI，56.6%-98.9%）、83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）和83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）。Subbiah博士還展示了HGG隊列的事后療效分析結果，即青少年等年輕患者的療效結局優于年長患者。具體而言，22例患者被納入年輕患者小組，≥40歲的23例患者被納入年長患者小組，ORR分別為50%（95%CI，28.2%-71.8%）和17%（95%CI，5.0%-38.8%）。此外，年輕患者小組的中位無進展生存期和總生存期分別為18.5個月（95%CI，5.5-41.4）和45.2個月（95%CI，17.9-未達到），對應的年長患者小組分別為1.7個月（95%CI，0.9-2.5）和8.7個月（95%CI，3.7-11.7）。HGG隊列患者的中位年齡為42歲（范圍：18-72歲），其中69%的患者（31例）患有膠質母細胞瘤。該類患者也表現出良好的療效，ORR為32%（95%CI，16.7%-51.4%），中位PFS為2.8個月（95%CI，1.8-13.7），中位OS為13.7個月（95%CI，8.4-25.6）。HGG隊列的中位暴露持續時間為6個月（范圍：1-56）。LGG隊列患者的中位年齡為33歲（范圍：18-58歲），中位暴露持續時間為26個月（范圍：1-72個月）。數據截止時，HGG隊列中35例患者停止治療，6例患者仍在接受治療，4例患者處于隨訪期；LGG隊列中7例患者停止治療，5例患者仍在接受治療，1例患者處于隨訪期。所有患者（58例）中報告的最常見3/4級不良反應（AE）為疲乏（9%）、中性粒細胞計數下降（9%）、頭痛（5%）和中性粒細胞減少（5%）。此外，所有級別AE中最常見的為疲乏（50%）、頭痛（43%）、惡心（34%）和發熱（33%）。22例患者（38%）給藥劑量減小，24例患者（41%）中斷給藥，5例患者（9%）停止給藥。試驗之前，使用一組570個基因，通過下一代測序（NGS）分析了HGG隊列（19例）和LGG隊列（4例）共計23名患者的基線組織樣本。對于HGG隊列的患者，PTEN、ATRX和CREBBP基因中最常見的是遺傳改變，10例患者中觀察到拷貝數變異，其中5例患者觀察到MTAP或CDKN2A/B缺失；對于LGG隊列，2例患者中觀察到拷貝數變異，4例患者均未觀察到CDKN2A/B缺失。此外，HGG隊列和LGG隊列中均未發現IDH1/2突變，所有患者樣本中的腫瘤突變負荷均較低（其中，HGG隊列為<6突變/megabase）。Subbiah博士在NGS數據討論中指出，需要開展進一步研究，以確定對BRAF和MEK抑制劑耐藥患者的新靶點。“對于接受達拉非尼聯合曲美替尼治療后出現疾病進展的患者，獲取進展后活檢具有挑戰性。我認為我們需要在治療前后對這些患者進行前瞻性活檢，以確定這些膠質母細胞瘤患者中的耐藥機制。”Subbiah博士注意到基線樣本中觀察到的突變和拷貝數變異均與緩解數據無關，即發生突變和拷貝數變異可能會或不會達到緩解。“如果能夠在進展后環境中獲取和分析新鮮組織就好了，這樣便可以分析耐藥機制以及確定該耐藥性是否僅存在于膠質母細胞瘤中。” 參考資料 https://www./view/clinical-benefit-observed-with-dabrafenib-plus-trametinib-combo-for-glioma-subtypes
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