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膜性腎病是腎病綜合征主要的病理類型之一[1]，除部分繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，或藥物等誘因外，約70-80%的患者為原發(fā)性膜性腎病。 原發(fā)性膜性腎病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，一項(xiàng)大型多中心回顧性研究調(diào)查了2004-2014年我國(guó)71,151例腎穿刺病例，發(fā)現(xiàn)PMN所占比率為23.4%[2]。PMN的病程各不相同，30%患者可以自發(fā)性完全或部分緩解而無(wú)需藥物治療，其余60-70%需要干預(yù)[3]。通常情況下，PMN被認(rèn)為是一種成年人疾病，但是PMN在兒童和青少年中也可以引起腎病綜合征，并且臨床表現(xiàn)為蛋白尿的兒童或青少年，病情可持續(xù)進(jìn)展，甚至發(fā)展為慢性腎病，臨床上應(yīng)當(dāng)高度重視，結(jié)合臨床表現(xiàn)，考慮給予適時(shí)的治療。 PMN是一種自身免疫性疾病，2009年Beck等人首次在約70%的PMN患者血清中檢測(cè)到M型磷脂酶A2受體（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）抗體，但在繼發(fā)性膜性腎病或其他類型腎病患者則未發(fā)現(xiàn)[4]。根據(jù)報(bào)道，成人PLA2R自身抗體診斷PMN的敏感性為70-80%，特異性接近90-95%[5]。此外，在8-14%的抗PLA2R抗體陰性的PMN患者中可以檢測(cè)到另一種足細(xì)胞膜抗原1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（Thrombospondintype I domain containing 7A，THSD7A）[6]。目前，PLA2R和THSD7A自身抗體已經(jīng)在兒童和青少年原發(fā)性膜性腎病患者中被檢測(cè)到，并且在這些年輕人群中可以作為有效的診斷和監(jiān)測(cè)工具。 血清抗PLA2R抗體臨床意義 抗PLA2R抗體是目前研究最為深入的膜性腎病自身抗體，對(duì)于PMN的診斷具有高度特異性，是PMN診斷、預(yù)后和治療的有效標(biāo)志物[7]。有研究表明，聯(lián)合腎小球PLA2R抗原和血清抗PLA2R抗體檢測(cè)，對(duì)于PMN的診斷敏感性可以提高到83.33%[8]。Kumar等人評(píng)估了5例青少年原發(fā)性膜性腎病患者，其中有3例血清中存在抗PLA2R抗體，所有患者的腎小球染色均存在PLA2R抗原[11]。 鑒于侵入性腎活檢可能引起腎臟損傷或嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此相較于腎小球PLA2R抗原檢測(cè)，抗PLA2R抗體血清學(xué)體外檢測(cè)不僅在臨床疾病上的適用范圍更廣泛，而且更加便捷、安全。尤為重要的是，血清抗PLA2R抗體水平與臨床疾病活動(dòng)性和治療效果密切相關(guān)，并且抗體水平的變化先于臨床疾病活動(dòng)性的改變[10]，這對(duì)臨床上實(shí)現(xiàn)病程的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)具有重要的意義。 具體來(lái)說，血清抗PLA2R抗體水平高的患者獲得自發(fā)緩解的可能性較小[11]，需要適時(shí)進(jìn)行干預(yù)。對(duì)于接受治療的患者而言，初始抗體水平不能預(yù)測(cè)治療后的初始反應(yīng)或最終結(jié)果，但治療結(jié)束時(shí)的抗體水平可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)果[12]。總的來(lái)說，抗體的消失預(yù)示著良好的臨床結(jié)果。對(duì)于兒童PMN患者，在病程中進(jìn)行抗PLA2R抗體水平的監(jiān)測(cè)，可以預(yù)測(cè)疾病緩解的過程，以及制定個(gè)體化的治療方案。 兒童原發(fā)性膜性腎病病例報(bào)道 兒童原發(fā)性膜性腎病目前的保守治療方案為類固醇和環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素和霉酚酸酯的聯(lián)合治療，完全緩解率最高可達(dá)75%。Michael等人在《Pediatric Nephrology》上報(bào)告了兩個(gè)兒童原發(fā)性膜性腎病的病例，患者同時(shí)伴有蛋白尿和低蛋白血癥，血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性。他們接受類固醇治療后，抗PLA2R抗體水平升高，臨床綜合評(píng)估后，使用利妥昔單抗進(jìn)行治療，癥狀緩解。同時(shí),抗PLA2R抗體水平也恢復(fù)正常或得到了顯著改善[13]。 病例一 患者男，17歲； 患者信息：因水腫5天和體重增加入院，患者表現(xiàn)為高血壓(BP 148/80mmHg)，高膽固醇(膽固醇:307mg/dl，甘油三酸酯:80mg/dl)，并伴有蛋白尿(尿蛋白肌酐比值:2.4mg/mg)，低蛋白血癥(2.3g/dl)。患者補(bǔ)體水平正常，ANA譜檢測(cè)結(jié)果陰性，肝病譜檢測(cè)結(jié)果為陰性。腎功能和電解質(zhì)水平正常，心臟超聲檢查顯示患者有中度向心性左心室肥大。腎活檢結(jié)果顯示膜性腎病特征。ELISA結(jié)果表明，血清中的抗PLA2R抗體呈現(xiàn)弱陽(yáng)性，為17.9 RU/ml；同時(shí)，間接免疫熒光檢測(cè)（IIFT）結(jié)果顯示血清中抗PLA2R抗體滴度為1:10。  病程記錄：在高劑量潑尼松治療6周后，患者仍表現(xiàn)蛋白尿（試紙測(cè)定結(jié)果為3-4+），并伴有輕度低蛋白血癥。Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示抗PLA2R抗體水平較治療前有升高，ELISA檢測(cè)結(jié)果證實(shí)抗PLA2R抗體滴度為60.9 RU/ml。 由于類固醇治療并未完全緩解病情，評(píng)估后增加免疫抑制劑利妥昔單抗進(jìn)行治療。患者接受利妥昔單抗輸液治療3個(gè)月后病情緩解，潑尼松在利妥昔單抗輸注3個(gè)月時(shí)停用。在3年多隨訪中，患者腎功能正常，血清白蛋白正常，無(wú)蛋白尿。半定量IIFT顯示患者血清中的抗PLA2R抗體水平降至正常水平（IgG滴度1:10）。每天服用10毫克氨氯地平能很好地控制高血壓，隨訪1年時(shí)，患者左心室肥厚消失。 病例二 患者女，16歲； 患者信息：有4個(gè)月的水腫病史，體重增加20磅，表現(xiàn)為低蛋白血癥（2.9g/dl），蛋白尿（尿蛋白肌酐比值為7.0mg/mg）；血脂異常（膽固醇:226mg/dl，甘油三酯:159 mg/dl），IIFT結(jié)果顯示ANA陽(yáng)性（滴度1:160），補(bǔ)體水平正常，肝炎檢測(cè)結(jié)果為陰性。腎功能正常，電解質(zhì)正常，無(wú)高血壓。腎活檢見顆粒狀I(lǐng)gG和C3沉積,并可見特征性上皮下電子致密物沉積，其間可見局灶性基底膜棘突。  病程記錄：腎活檢后即開始每日使用潑尼松治療，4周后病情緩解，但I(xiàn)IFT結(jié)果顯示PLA2R自身抗體水平升高，滴度為1:80。8周時(shí)嘗試停用潑尼松，病情復(fù)發(fā)，開始使用利妥昔單抗治療，兩周后病情緩解。在超過一年半的時(shí)間里，患者病情一直處于緩解狀態(tài)，腎病綜合征沒有復(fù)發(fā)，也沒有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀，IIFT結(jié)果顯示抗PLA2R抗體的滴度降低到1:20。 病例小結(jié) 抗PLA2R抗體是原發(fā)性膜性腎病的主要自身抗體，與疾病的活動(dòng)性、治療結(jié)果以及預(yù)后情況密切相關(guān)，然而，在兒童原發(fā)性膜性腎病患者中，抗PLA2R抗體的存在及臨床意義尚未得到廣泛的研究。這里報(bào)道了兩例青少年原發(fā)性膜性腎病患者，首先接受了類固醇治療，Case1抗PLA2R抗體水平升高，病情一直未得到完全緩解；Case2病情雖然得到暫時(shí)緩解，但抗PLA2R抗體水平升高，患者在停藥后病情復(fù)發(fā)。臨床調(diào)整治療策略后，患者抗PLA2R抗體水平趨于正常或得到了顯著改善，病情緩解，并且在長(zhǎng)期隨訪中未見復(fù)發(fā)。 由這兩個(gè)病例可以看出，在兒童或青少年原發(fā)性膜性腎病患者中，治療前后血清中抗PLA2R抗體滴度的改變幅度和治療終點(diǎn)抗體的滴度水平可能預(yù)示著疾病的預(yù)后。因此，通過監(jiān)測(cè)抗PLA2R抗體水平，可以預(yù)測(cè)治療效果，針對(duì)每位患者對(duì)于治療的響應(yīng)情況，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案，制定個(gè)體化的臨床應(yīng)對(duì)策略。另一方面，針對(duì)兒童患者群體，相對(duì)于具有侵入性的腎活檢而言，血清抗體檢測(cè)安全性高，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)于疾病活動(dòng)性的長(zhǎng)時(shí)程監(jiān)測(cè)。 抗PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)膜性腎病的認(rèn)識(shí)跨入了一個(gè)新時(shí)代，抗PLA2R抗體在兒童原發(fā)性膜性腎病中的研究方興未艾，進(jìn)一步探究血清抗PLA2R抗體的臨床意義，對(duì)于兒童膜性腎病診斷治療的評(píng)估以及個(gè)體化治療的實(shí)現(xiàn)均具有十分重要的意義。 向上滑動(dòng)閱覽 參考文獻(xiàn)：
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