【原】【專家述評】彭暉教授：當腎移植失敗后，我們該做些什么？拒絕無效管理！

對于尿毒癥患者，腎臟替代治療的兩種選擇方案是透析、以及腎移植，而成功的腎臟移植可以全面恢復腎臟功能，相比于透析患者生活質量佳、長期治療費用低、存活率高，是最理想的首選治療方案。對尿毒癥患者，也可以盡可能地恢復正常生活和工作，無異于重燃了生命的希望之光。

既往，腎移植相關的工作重點也被投入在指導患者完成進入候補名單、順利完成移植、盡可能長時間地保留移植腎功能上。

然而，在幸運兒們成功完成腎移植后，短期內會顯示出顯著的患者獲益，但長期來看，為之不少的移植者會發生移植腎失功、進而遭受隨之而來的生理和心理傷痛，燃起的希望再次化為泡影。

據統計，五分之一的患者將在5年內發生腎移植失功，超過一半的患者將在10年內發生異體移植失功。移植腎失功的患者，往往經受較重的心理和醫療負擔，并出現貧血和磷酸鹽控制不佳等表現，這些患者的住院風險較高，其中與感染相關的住院風險升高1.5倍，且普遍存在生活質量評分降低、身體機能惡化、以及較重的情緒抑郁。腎移植失敗的患者重新進行透析后死亡率也顯著較高，不論在任何年齡段、不論是否并發糖尿病，透析死亡風險均顯著升高，其中感染相關的死亡率風險高出近三倍。

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重新進入待移植名單

對于腎功能衰竭的患者，腎移植被公認為是預后最佳的治療方案。目前，在美國，一旦腎功能<20ml/min，就可以被列入等待名單，盡管實際臨床中因為各種因素并未實現這種理想管理。

而移植失敗、等待再次移植的患者，盡管已經完成過一次成功的移植、并已與移植中心建立了聯系，然而，在過去的20年里，該群體的數量增長緩慢，比例甚至呈下降趨勢（圖1），各移植中心的情況差異較大，少數族裔和社會經濟弱勢群體的比例更明顯較低。盡管有越來越多的證據表明，第二次和第三次移植的異體移植和患者結果是可以接受的，而且在美國，這些患者的生存率情況免受懲罰性監管，但比例仍在不停降低。這些情況凸顯了對這一群體的缺乏關注，以及對于再次移植如何管理缺乏共識。

圖1.腎移植失敗后再次進入等待名單的比例逐年下降

由于失功的移植腎功能下降速度快慢不一，只有少數移植失敗患者會優先接受再次移植。絕大多數患者將需要透析治療，然而，在移植失敗患者起始透析時，三分之二的患者采用導管透析，超過50%的患者未建立長期血管通路，而這些患者在第一次移植前可能已經建立了長期血管通路，這個比例顯然不理想，并未能提前為患者做好充分準備。

免疫抑制劑使用

免疫抑制管理是管理腎移植失敗患者最重要和最復雜的方面之一，因為需要考慮對二次移植的影響、對殘余腎功能的保留，并需要預防移植物不耐受綜合征的發生-除了造成疼痛外，還需要進行移植腎切除術。

雖然對于移植失敗的患者，通常推薦減少免疫抑制劑的使用，但在某些患者中可能造成相反的作用—例如對于慢性、抗體介導的排異反應，減少免疫抑制劑用量可能導致移植腎功能加速喪失，對于這類患者，可以考慮的一種策略是晚期轉換為基于貝拉他韋的方案，不使用鈣調磷酸酶抑制劑，可以改善酸中毒和其他代謝參數，可能會使腎功能得到改善，延緩腎衰竭的速度。但目前數據仍主要來自小規模的觀察隊列研究，缺乏更有力的前瞻性數據（目前一項研究正在開展，NCT01921218）。這種策略還可能帶來降低產生新型供體特異性抗體的額外獲益，如果得到證實，將顯著改善后續移植的預后。

異體移植失敗后，必須權衡繼續使用免疫抑制的益處、與持續使用造成的并發癥風險（如感染、惡性腫瘤、繼發性腎上腺功能不全）和費用。

對于移植失敗的患者，起始透析后較高的發病率和死亡率風險主要是由感染引起的，這更突顯了免疫抑制劑合理使用的重要性。

移植失敗后的免疫抑制劑管理策略可參考如下圖2，但并不是一個放之四海而皆準的方法，必須考慮到后續移植的間隔時間和當前的腎移植政策等。

圖 2. 腎移植失敗后，免疫抑制劑管理建議

對于可能符合再次移植條件的患者來說，致敏是一個首要問題。以往的研究表明，完全停用免疫抑制劑與生成人類白細胞抗原抗體的風險較高相關。

免疫抑制劑的減量也可能需要根據原始供體和受體的配型情況進行個體化管理。越來越多的數據支持，使用Eplet錯配評分，相比全抗原錯配評分，可以更好地對腎移植術后發生供體特異性抗體的患者進行風險分層，進而也許可以作為免疫抑制管理的有效工具。

對于腎移植失敗后，繼續進行免疫抑制是否會有助于保留殘余的腎功能尚存爭議。然而，少數早期研究評估了腎移植失敗患者啟動腹膜透析后的殘腎功能，結果顯示，與未進行移植的腎衰竭患者相比，腎移植失敗患者進行腹透后的腎功能下降速度更快，通常發生在6-12個月。最終，免疫抑制能否有助于保留殘余的腎功能，可能取決于移植腎衰竭的病因是否是免疫性的（這是中晚期移植物丟失的最常見原因之一）。對于一小部分以維持殘腎功能為首要目標的患者（通常是透析開始后6-12個月的患者，尤其是腹膜透析患者）來說，繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑可能是最佳選擇（圖2）。而對于大多數患者來說，可能需要更快的減量，因為沒有充分研究證實繼續使用免疫抑制劑的獲益，尤其是考慮到服用這些藥物的相關并發癥的情況下。

透析后繼續接受免疫抑制劑治療伴隨著巨大的風險，盡管風險程度尚未明確劃分。這類患者群體中較高的死亡率與心血管、惡性腫瘤和感染性病因有關，而這些病因都可能因免疫抑制療法而加重。許多免疫抑制藥物的不良反應都可能影響透析患者心血管健康，包括糖尿病、血脂異常、高血壓和加速動脈硬化性血管疾病。且與普通透析患者相比，接受過移植的患者發生感染相關惡性腫瘤的風險更高，而且該風險可能會隨著免疫抑制劑的停用而降低。幾項小型的、單中心的、回顧性的研究已經評估了正在接受免疫抑制的透析患者的感染情況。雖然移植不耐受綜合征的風險降低了，但這往往以更多的感染性并發癥為代價，最常見的是靜脈導管相關的血流感染和腎盂腎炎，其次是肺炎、蜂窩組織炎和梭狀芽孢桿菌結腸炎。

免疫抑制劑需要進行個體化管理，并需要移植和透析中心之間的明確溝通。關鍵的第一步是確定再次移植的資格和時間，對于沒有短期進行再次移植計劃的患者，停用免疫抑制劑的速度和順序必須基于對每個患者風險收益的個性化評估，一些專家意見可以作為指導，大多數中心在患者開始透析后1年內停用免疫抑制劑（參考圖2）。

移植腎切除

移植腎切除的作用仍有爭議，臨床實踐差異很大，缺乏令人信服的數據。在沒有感染或出血等緊急指征的情況下，手術切除最主要的原因是治療移植物不耐受綜合征。主要的排異癥狀可包括乏力、疼痛、發熱和血尿，這些癥狀可能無法通過脈沖劑量的類固醇得到治療。

然而，更重要的問題是，腎切除術是否適用于預防這種綜合征，包括改善其癥狀。Lopez-Gomez等研究在2004年報道的一項研究，對43名保留移植腎的患者和121名接受異體腎切除術的患者進行了比較，未進行手術切除移植腎的患者貧血較為嚴重，紅細胞生成素抵抗、血清白蛋白較低、炎癥標志物較高，三分之二的患者這些癥狀持續存在，最終需要進行腎臟切除，許多生化參數隨后得到改善。但該研究未報道移植失敗的時間，移植不耐受綜合征的風險可能與移植失敗的時間和性質有關。因此，一些研究者主張對移植后12個月內移植物失敗的患者進行腎切除術，盡管缺乏有力數據支持。

因此，必須權衡腎切除術的潛在益處與該手術的風險。有證據表明，不論是否停用免疫抑制劑，切除異體移植物會產生供體特異性抗體，與免疫抑制退出無關。在最近對12項研究的系統性回顧中，沒有進行異體腎切除術的患者的群體反應性抗體水平在10%～55%之間，而接受該手術的患者則為20%～72%。除了輸血帶來的風險增高外，研究者還提出了一系列可能的原因假設：腎臟可能像一塊 "海綿"，將已形成的供體特異性抗體吸引和吸收到目標抗原上，因此無法在血清檢測中被查出，直到移植腎被切除。另外，手術可能會因機械操作、殘余異體組織和增加抗原暴露等造成炎癥反應，促進抗體的形成。

手術過程也可能在技術上具有一定的挑戰性，取決于疾病、炎癥狀態以及早期/晚期移植失敗。在一項單中心研究和最近的一項薈萃分析中，并發癥發生率從5%到48%不等，包括出血、血腫形成和感染。

一些研究還評估了異體腎切除術對再次移植時發生相關并發癥的影響。在Lin等人的另一項系統性回顧和薈萃分析中，接受異體腎切除術的患者存在較高的移植腎功能延遲、急性排異、排異反應和患者生存風險。然而，許多納入的研究方案并不嚴謹，結果參差不齊，難以得出有意義的結論。

在越來越多的病例報道中，經皮移植物栓塞術已成為腎切除術的一種替代方案，可能與較低的發病率甚至死亡率有關。雖然常見的栓塞后炎癥綜合征通?？梢杂面偼此幙刂疲杂懈哌_20%的患者可能因持續的移植物不耐受綜合征而需要手術切除。

CKD管理和透析模式選擇

盡管通常是否起始透析治療是根據患者癥狀決定的，但腎小球濾過率的數值和下降速度可以作為參考信息。GFR用于評估腎移植患者CKD分期存在一定的局限性。腎臟病飲食改變研究和慢性腎臟病流行病學合作組織的肌酐方程在接受過移植的患者中的表現可能都不如沒有移植的患者，且結果不一致，無法確定哪種算法更優?；陔滓炙谻的方程的分析此前因缺乏標準化的檢測方法也沒有在臨床實踐中廣泛使用。對于預后評估，這些方程在評估eGFR變化趨勢時表現良好；其他生化參數包括蛋白尿和供體特異性抗體；以及組織評價炎癥和纖維化評分。

雖然對于腎移植失功患者，腎功能惡化的時間進程可能較慢或較難預測，但臨床反應有時過于注重保留殘腎功能，而患者往往得不到有效的CKD管理。以往的研究指出，與普通CKD患者相比，移植失敗的患者血壓控制更差、貧血更嚴重、碳酸氫鹽水平更低、磷酸鹽水平更高。報告還表明，這些患者透析計劃并不理想，更多采用中心靜脈導管啟動透析。

對于原生腎病患者，早期管理與透析開始時的顯著改善和長期結果的改善有關，但這一趨勢在腎移植失敗的患者上并沒有得到證實。

適當的透析規劃，包括透析方案咨詢、腹膜透析的使用，也已被證明與腎移植失敗患者的早期結局改善有關，但并未考慮其中免疫抑制劑使用的差異是否與感染風險和不良結局相關。

針對腎移植后腎功能降低患者的多學科門診可能會改善腎臟替代治療規劃，甚至減少急診科就診和住院治療，但還需要更多的研究。在此之前，移植中心和其他非移植腎科醫生之間應當明確分工協作，前者重點關注移植預后、免疫抑制劑管理和重新進入等待名單，后者確保最佳的CKD管理，并指導患者完成透析計劃。移植中心可以通過移植門診就診來改善這種溝通，以標準化、模板化的“待辦事項表格”進行管理，并在需要共同決策時保持通暢的溝通渠道。

一些觀察性研究已經對腎移植失敗患者開始透析的最佳時機進行了評估，但結論較為有限的，通常參考原生腎臟疾病的患者；然而，一些研究者認為過早開始透析可能會對患者的結果產生不利的后果。此外，透析方式應針對每個患者個體化，目前沒有令人信服的數據支持特定形式的腎臟替代治療預后最佳。

姑息治療

姑息治療的范圍較廣，涵蓋終末護理，并與其他非癌癥、晚期器官衰竭疾病的生活質量、對疾病的認知、住院、醫療費用，甚至死亡風險的降低等結局改善相關。

腎移植失敗通常與顯著的癥狀負擔、更多的醫療資源使用、醫療系統之間的過渡以及更高的患者發病率和死亡率有關。此外，與首次移植相比，患者和醫護人員對再次移植的決策以及隨之而來的圍手術期和移植后的風險可能會更加復雜，因為患者的年齡相較首次透析更大，可能會面臨延長的等待時間，并且往往存在更多的合并疾病負擔，并且，部分患者會拒絕再次透析-由此可見失敗的腎移植可能伴隨著重大的情感創傷。

而姑息治療可以滿足這類患者的一些需求，幫助患者了解姑息治療、并提供轉診服務，可能對于對那些疾病癥狀惡化、需要頻繁急診科就診的患者帶來幫助。