【標準·方案·指南】黏多糖貯積癥ⅣA型診治共識

MPS ⅣA型患兒出生時一般無異常表現(xiàn)，隨著年齡增長，逐漸發(fā)展至嚴重骨骼關(guān)節(jié)異常及一系列其他臟器損傷，導(dǎo)致身材矮小、骨骼畸形、呼吸系統(tǒng)疾病、脊髓壓迫、心臟病變、視力及聽力損傷、牙齒畸形等。MPS ⅣA型患者骨骼損傷通常比其他型的MPS更廣泛和嚴重。較早出現(xiàn)的短軀干型矮小癥和腕關(guān)節(jié)松弛是經(jīng)典型MPS ⅣA型的主要表現(xiàn)。

一般按照終身高將MPS ⅣA型患者分為輕型、中間型和經(jīng)典型。經(jīng)典型患者終身高低于120 cm，中間型120~140 cm，輕型高于140 cm。臨床上經(jīng)典型患者較常見，以下為經(jīng)典型患者的臨床表現(xiàn)。

1.骨骼、運動及神經(jīng)系統(tǒng)：脊柱和四肢關(guān)節(jié)畸形及運動功能障礙是較明顯的臨床表現(xiàn)。多表現(xiàn)為軀干短、短頸、聳肩、胸腰椎后凸、側(cè)彎畸形、胸廓前后徑增大、胸骨向前突起（雞胸）；骨盆較小、髖關(guān)節(jié)脫位或半脫位、膝關(guān)節(jié)外翻畸形、雙手腕關(guān)節(jié)松弛（活動度增加）、手短粗。患者往往因為脊柱結(jié)構(gòu)畸形或發(fā)育不良造成枕頸部或者胸腰椎椎管狹窄、脊髓受壓繼發(fā)脊髓病。一項多中心橫斷面MPS ⅣA型臨床評估計劃（Morquio A Clinical Assessment Program，MorCAP）顯示51%患者出現(xiàn)脊髓壓迫，其中30%有脊髓型頸椎病，14%有頸髓壓迫，13%有胸腰椎脊髓壓迫。年齡相關(guān)的脊髓壓迫發(fā)生率0~4歲為36%，5~11歲為48%，12~18歲為58%，>18歲為55%。頸髓受壓會導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)，上肢上舉困難，雙手持物不穩(wěn)，精細動作困難，上肢和下肢無力、感覺異常（麻木、過敏、軀干束帶感），泌尿功能障礙，嚴重者癱瘓，甚至猝死。胸腰椎脊髓壓迫起病隱匿，進行性加重，可能導(dǎo)致腰痛、腿部疼痛，并伴有下肢無力，感覺異常和膀胱功能紊亂等，嚴重者表現(xiàn)為截癱。MPS ⅣA型患兒在1~3歲生長速度明顯降低，7~8歲時基本停止生長，男孩和女孩的平均最終身高分別位于同年齡同性別兒童身高均值的-8.81 s和-8.48 s。

2.呼吸系統(tǒng)：呼吸功能衰竭是MPS ⅣA型患者死亡的主要病因，主要表現(xiàn)為氣道阻塞性或呼吸限制性肺功能下降。患者氣道壁上GAG沉積及顱骨或脊柱異常，使上下氣道變窄、氣管扭曲、氣管軟化和氣道分泌物增厚，導(dǎo)致阻塞性肺功能下降。患者在頸部屈曲時出現(xiàn)氣道阻塞，常采取“嗅位”以保持呼吸道通暢。由于胸廓小、形狀異常，肋間肌、膈肌等運動受損，導(dǎo)致限制性肺功能下降。呼吸障礙的早期征象是睡眠呼吸障礙，即阻塞性睡眠呼吸暫停或持續(xù)低通氣。隨著時間的推移，睡眠呼吸障礙影響心血管功能，引起肺動脈高壓、肺心病等，持續(xù)進展導(dǎo)致心肺功能衰竭。

3.心血管：患者心臟血管病變主要包括心室肥大和早發(fā)嚴重瓣膜病變，可見冠狀動脈內(nèi)膜硬化癥。MorCAP的心臟研究數(shù)據(jù)顯示瓣膜反流最常見，其次為瓣膜狹窄。瓣膜反流患者中，三尖瓣、二尖瓣、主動脈和肺動脈發(fā)生反流頻率依次為35%、25%、19%和14%。患者左心室直徑小，每搏輸出量偏低，并出現(xiàn)代償性心率增快和高心肌功能指數(shù)。如果患者從仰臥位轉(zhuǎn)為坐位，血壓會急劇升高。

4.眼：角膜混濁和屈光不正（散光、近視和遠視）常見，并可能導(dǎo)致視敏度和光敏性降低。MPS ⅣA型角膜混濁嚴重程度低于MPS Ⅰ型和MPS Ⅵ型，但也隨年齡增長而加重。患者偶發(fā)白內(nèi)障、開角型青光眼、視網(wǎng)膜病變、視盤腫脹和視神經(jīng)萎縮以及淺眼眶假性眼球炎。

5.耳：一般在10歲內(nèi)發(fā)生感覺神經(jīng)性聽力損失或混合的傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性聽力損失。反復(fù)呼吸道感染或中耳炎、聽小骨畸形和（或）內(nèi)耳異常可導(dǎo)致聽力損失。一項包括18例MPS ⅣA型患者的研究顯示，<8歲的3例患兒均有傳導(dǎo)性聽力損失，≥8歲的15例患者中有14例有混合性或感音神經(jīng)性聽力損失，10例患者需要助聽器。MorCAP研究中77%患者有耳和迷路疾病，主要為聽力障礙和中耳炎。

6.口腔：患者往往牙齒間距較寬，牙釉質(zhì)較薄，小尖牙，鍬形切牙，頰面凹陷，也可能有其他原發(fā)性和永久性牙列發(fā)育異常，容易形成齲齒。

7.腹部：患者腹部表現(xiàn)不如其他類型的MPS疾病突出，包括臍疝、腹股溝或雙側(cè)膈疝、肝腫大、脾腫大（不常見）和其他胃腸道疾病（如慢性便秘、腹瀉等）。

1.X線檢查：骨骼X線片顯著異常，呈多發(fā)性骨發(fā)育不良改變，脊柱、干骺端、骨骺均有受累，且早于臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，經(jīng)典型患兒新生兒期可出現(xiàn)下段腰椎椎體形態(tài)異常。患者骨骼X線影像學表現(xiàn)見表1和圖1。因此骨骼X線影像是輔助診斷MPS ⅣA型的重要方法和評估骨骼病變手段，需要注意的是不能依據(jù)影像學確診該病。患者常出現(xiàn)寰樞椎半脫位和不穩(wěn)定，需拍頸椎屈伸位側(cè)位X線片才能顯示。

2.CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查：CT往往能夠顯示患兒骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的具體及細節(jié)改變。CT平掃及重建影像可見枕頸部結(jié)構(gòu)畸形（圖2），如齒突缺如或短小、寰樞椎脫位，部分患者可能存在顱底凹陷。胸腰椎CT常常顯示椎體扁平或橢圓形變，前方鳥嘴樣突出、后方呈扇貝樣改變。MRI檢查可發(fā)現(xiàn)脊髓是否受壓，明確受壓部位，以及其他細節(jié)性的結(jié)構(gòu)改變，如腦脊液信號影消失或改變、硬膜囊增厚、中央管狹窄、脊髓水腫、灰質(zhì)受累、齒突發(fā)育不良等。

（一）GAG檢測

1.尿液GAG定性分析：MPS ⅣA型患者尿液排出黏多糖主要為KS，伴有C6S，可以采用薄層層析或醋酸纖維薄膜電泳法檢測KS和C6S。尿KS含量升高既可能是MPS ⅣA型，也可能是β-半乳糖苷酶缺乏癥（MPS ⅣB型）。

2.尿液GAG定量分析：使用二甲基美藍比色法對尿中全部GAG含量進行定量，易呈現(xiàn)假陰性。

3.質(zhì)譜法KS分析：MPS ⅣA型患者尿液KS含量增加。KS水平是MPS ⅣA型的藥效學生物標志物之一，質(zhì)譜法KS分析對ERT后監(jiān)控作用最佳。

（二）GALNS酶活性檢測

GALNS酶活性檢測是診斷MPS ⅣA型的金標準，常用標本為從外周血分離的白細胞或者經(jīng)培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞。當患者外周血白細胞或者經(jīng)培養(yǎng)皮膚成纖維細胞GALNS酶活性明顯降低，為正常人活性5%以下，即可診斷為MPS ⅣA型。

由于MPS ⅣA型和MPS ⅣB型臨床表現(xiàn)類似，在檢測GALNS酶活性同時應(yīng)檢測β-半乳糖苷酶活性，以區(qū)分MPS ⅣB型。

（三）基因檢測

基因型一定程度上有助于預(yù)測患者臨床表型。對于部分患者，基因型可以輔助治療策略的選擇。明確患者的基因型對于指導(dǎo)家系遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷也非常重要。如果臨床表現(xiàn)典型的患者僅檢出GALNS基因的一個變異，可以考慮應(yīng)用其他基因檢測方法，比如多重連接依賴探針擴增、染色體芯片、熒光定量PCR、信使RNA分析等，尋找第2個等位基因的變異，同時結(jié)合酶活性檢測結(jié)果分析。

采用經(jīng)典Sanger測序能檢出84.0%~93.6%的GALNS基因變異，主要為錯義變異，少見為無義變異、小缺失變異、插入變異、剪切位點變異、重組變異等。國外報道的5個常見變異為c.1156C>T （p.R386C）、c.901G>T（p.G301C）、c.337A>T （p.I113F），c.1A>G （p.M1V）、c.757C>T （p.R253W）。中國北方較常見的變異為c.1019G>A（p.G340D），而華東地區(qū)和華南地區(qū)常見熱點變異為c.953T>G（p.M318R）、c.1567T>G （p.X523E）。

臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有上述表現(xiàn)的患者時，可進行骨骼X線檢查，如胸部X線正位片、胸腰椎X線正側(cè)位片、髖關(guān)節(jié)及四肢骨骼X線片。如見前述典型的ⅣA型改變，應(yīng)盡快檢測患兒外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中的GALNS酶活性，如顯著降低GALNS酶活性則能確診MPS ⅣA。GALNS基因檢測可以在酶活性缺陷明確后進行。部分送檢酶活性檢測不便的醫(yī)院和地區(qū)，可以對疑似患者直接進行GALNS基因檢測或應(yīng)用二代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)進行檢測。如果發(fā)現(xiàn)患兒的2個GALNS等位基因均存在變異，仍建議盡量做酶活性檢測，以避免由于不能確定患兒2個變異的致病性導(dǎo)致診斷不明確；如果只檢測到1個GALNS等位基因變異，更應(yīng)該進行酶活性檢測以明確診斷（圖3）。

1.其他類型MPS：從骨骼X線片難以區(qū)分除Ⅲ型外的MPS的幾種亞型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ），各型均表現(xiàn)為多發(fā)性骨發(fā)育不良，只是經(jīng)典型ⅣA型患者的改變更嚴重。但其他亞型的臨床表現(xiàn)和ⅣA型有一定差異，表型能提供一定的鑒別依據(jù)，最終各亞型確診依賴酶活性檢測。

2.MPS ⅣB型：臨床表現(xiàn)和X線影像與MPS ⅣA型相似，但導(dǎo)致ⅣB型的缺陷酶為β-半乳糖苷酶，故外周血白細胞或者成纖維細胞酶活性檢測ⅣB型患者β-半乳糖苷酶明顯減低，GALNS酶活性正常。

3.其他引起短軀干骨骼畸形的先天性骨病：主要為脊柱骨骺發(fā)育不良（包括先天性脊柱骨骺發(fā)育不良、X連鎖遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良、Dyggve-Melchior-Clausen綜合征、Smith-McCort綜合征、Maroteaux型脊柱骨骺發(fā)育不良等）、脊柱干骺端發(fā)育不良、Legg-Calve-Perthes 病等。可以通過表型差異和酶活性或基因檢測鑒別診斷。

（一）非特異性治療

1.營養(yǎng)支持：由于進行性骨骼損傷，MPS患者運動能力下降，戶外活動減少，并常伴隨胃腸及肝臟的消化吸收功能障礙，容易合并維生素A、D缺乏及維生素B族缺乏，損傷呼吸道免疫功能，進一步降低生活質(zhì)量。為此，需監(jiān)測患者血液維生素A、維生素D、鈣、磷、堿性磷酸酶水平及營養(yǎng)狀況，鼓勵患者戶外活動，增加日曬，在保護骨關(guān)節(jié)的前提下進行運動訓練。如果血液維生素D降低，可補充適量含維生素D的制劑，將血液維生素D濃度維持在正常水平。如果患者存在維生素A、B族缺乏，在飲食干預(yù)的同時補充單種或多種維生素，有助于改善患者體質(zhì)。

2.手術(shù)治療：對已經(jīng)出現(xiàn)的骨骼發(fā)育異常，尚無任何有效的藥物治療手段，多數(shù)患者需要多次手術(shù)治療，如脊髓減壓及融合術(shù)、肢體截骨矯形術(shù)、髖關(guān)節(jié)重建及置換術(shù)。一般而言，不需要對寰樞椎不穩(wěn)定進行預(yù)防性治療。寰樞椎脫位可導(dǎo)致高位脊髓損傷甚至截癱，尤其應(yīng)引起重視。上頸椎脊髓減壓術(shù)及融合術(shù)可以恢復(fù)頸椎穩(wěn)定性，解除脊髓壓迫，改善患者的癥狀。膝外翻的治療應(yīng)該在畸形進展前就開始，經(jīng)典型患者可能在4歲左右就需要手術(shù)治療。小年齡患兒生長潛力大，可行骨骺阻滯術(shù)；大年齡患者生長潛力小、畸形明顯，可行截骨術(shù)。

對上呼吸道阻塞的患者，常需要切除扁桃體和腺樣體，術(shù)前要對患者進行詳盡評估。睡眠呼吸異常的患者可以采用持續(xù)正壓通氣治療或者無創(chuàng)通氣支持治療，通氣支持治療無效或者清醒狀態(tài)下也存在呼吸梗阻的情況需要氣管切開治療。由于氣管切開后需護理且并發(fā)癥較多，需要在有經(jīng)驗的中心進行。其他少見的手術(shù)包括眼科手術(shù)、心臟瓣膜置換、氣道重建等，均需在專科醫(yī)生充分評估后進行。頸椎不穩(wěn)定、氣道扭曲、心臟瓣膜疾病使患兒手術(shù)麻醉風險增大。

（二）特異性治療

1.ERT：早期干預(yù)可能會改變病程并避免不可逆轉(zhuǎn)的病情惡化，建議在確診后盡快開始依洛硫酸酯酶α治療。同時，建議在開啟依洛硫酸酯酶α治療前，個體化地做好依洛硫酸酯酶α治療對患者療效的評估。依洛硫酸酯酶α是目前唯一被批準用于MPS ⅣA型的ERT。通過靜脈輸注，能暫時補充體內(nèi)GALNS酶活性，減少溶酶體內(nèi)KS和C6S貯積。一項Ⅲ期的藥物臨床研究顯示，以每周2 mg/kg的劑量靜脈注射依洛硫酸酯酶α，可減少患者尿液KS水平，提示提高患者耐力和運動能力。較長期的依洛硫酸酯酶α治療能部分恢復(fù)患者受影響的臟器功能，增強患者日常生活能力，減少患者上下呼吸道感染的頻率。依洛硫酸酯酶α對MPS ⅣA患者骨骼有幫助的證據(jù)有限，需要進一步研究。

依洛硫酸酯酶α臨床使用中不良反應(yīng)較小，較常見不良反應(yīng)為輸液相關(guān)反應(yīng)，有10%以上患者發(fā)生頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛等。也要注意嚴重輸液相關(guān)反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)。首劑輸液最好在有經(jīng)驗的遺傳代謝病診治中心，并配備有治療過敏反應(yīng)的設(shè)備和藥物。有發(fā)熱和呼吸道癥狀時暫緩輸液。輸液前患者應(yīng)預(yù)先使用抗組胺藥物。應(yīng)根據(jù)反應(yīng)嚴重程度處理輸液反應(yīng)，包括減慢或者暫停輸注，使用退熱劑和（或）糖皮質(zhì)激素。如果發(fā)生嚴重輸注反應(yīng)，需立即停止輸注并進行適當治療。尚無文獻報道ERT對患者的長期不良反應(yīng)。有文獻報道，ERT會產(chǎn)生中和性抗體。但該抗體并不減弱臨床療效。

2.allo-HSCT：根據(jù)國際指南以及“罕見病診療指南”2019年版，考慮到allo-HSCT公認的風險，以及MPS ⅣA型患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并不突出，因此未將allo-HSCT作為MPS ⅣA型患者的推薦治療方法。由于配型相符供體可及性增加、移植方案的改進等，并證實移植后患兒外周血GALNS酶活性增加、呼吸功能下降速度減緩、獨立行走時間延長，臨床上allo-HSCT已經(jīng)拓展到MPS ⅣA型。若沒有嚴重的排異，一般需要使用1年左右的免疫抑制劑對抗移植物抗宿主病。移植供體的選擇對預(yù)后有較大影響，一般首選同胞全相合非攜帶者供體，其次為匹配的臍血移植物或非親緣供體。值得注意的是，歐洲血液和骨髓移植組和國際血液和骨髓移植研究中心的數(shù)據(jù)顯示臍血移植物獲得完全植入和正常酶活性的比例優(yōu)于其他移植物，因此建議將匹配的臍血移植物優(yōu)先于非親緣供體考慮。患兒年齡越小、移植前器官功能損傷越輕、供其配型匹配度越高者，移植療效越佳。

移植和ERT均不能改變患者已有的骨骼、角膜、心臟癥狀，但及時和適當治療可能會改變 MPS ⅣA型患者的病程。

MPS ⅣA型屬于罕見病，臨床表現(xiàn)和疾病進展速度具有高度異質(zhì)性，需建立以兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科為主，結(jié)合兒童和成人其他專科，如骨科、耳鼻喉科、心臟科、外科、康復(fù)科、眼科、麻醉科等多學科綜合診療服務(wù)。MPS ⅣA型患者可接種常規(guī)疫苗。

我國應(yīng)該積極建立國內(nèi)MPS ⅣA型患者資料登記數(shù)據(jù)庫，以促進MPS ⅣA型規(guī)范治療。MPS ⅣA型治療前應(yīng)對患者進行規(guī)范的臨床評估，采集基線數(shù)據(jù)，設(shè)定個體化治療目標，確定治療方法；治療后需持續(xù)監(jiān)測疾病相關(guān)臨床參數(shù)，定期評估各系統(tǒng)功能變化，采集療效數(shù)據(jù)，維持合理的治療目標，保證患者獲得規(guī)范化、個體化治療。患者評估內(nèi)容及頻率詳見表2。

MPS ⅣA型為常染色體隱性遺傳病，有先證者的家庭每次生育下一胎患同一疾病的風險是25%。遺傳咨詢過程中需讓家長了解該病的病因及下一胎如何避免該病再次發(fā)生。

產(chǎn)前診斷是避免MPS ⅣA再發(fā)的有效方式。須在先證者酶學及基因診斷的基礎(chǔ)上，母親再孕時進行胎兒產(chǎn)前診斷，可在孕11~14周取絨毛膜細胞進行GALNS基因檢測和相應(yīng)酶活性檢測；也可在孕16~22周檢測經(jīng)培養(yǎng)的羊水細胞的GALNS基因和相應(yīng)酶活性。

胚胎植入前遺傳學診斷，也稱第三代試管嬰兒的技術(shù)，是在胚胎移植前，取胚胎的遺傳物質(zhì)進行分析，檢測是否存在先證者的變異。篩選胚胎植入，是防止遺傳病傳遞的重要方法。

期待本共識有助于提高我國MPS ⅣA型治療水平。當MPS ⅣA型的臨床診治有進展后，本共識將適時更新。

（張惠文 孟巖 熊豐 陳少科 劉麗 陳靜 楊艷玲 張為民 楊茹萊 執(zhí)筆）

參與本共識制定的專家名單（排名不分先后順序）：廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（劉麗、曾春華、張文）；上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院（顧學范、邵將、張惠文、張躍輝）；上海市兒童醫(yī)學中心（陳靜、王堅敏）；北京301醫(yī)院（孟巖）；北京協(xié)和醫(yī)院（邱正慶、張為民）；北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)兒童醫(yī)院（楊艷玲）；廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（陳少科、范歆）、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院（羅靜思）、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（熊豐）、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院（羅小平）、浙江大學附屬兒童醫(yī)院（楊茹萊、傅君芬）、天津市武清區(qū)人民醫(yī)院（任秀智）、中日友好醫(yī)院（張知新）

參考文獻（略）