綜述 | 原發性膽汁性膽管炎相關瘙癢癥的管理

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性的自身免疫性疾病,瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一,在以膽汁淤積為特征的PBC患者中被廣泛報道,雖然在初診時僅19%的PBC患者出現瘙癢癥狀,但是在之后10年的隨訪中有高達80%的患者出現瘙癢癥狀,并且對于未經治療且無瘙癢癥狀的PBC患者,每年發生瘙癢的風險亦高達27%。瘙癢主要見于四肢,尤其是腳底和掌心,受熱、受壓或接觸羊毛等均會使瘙癢癥狀加重。此外,皮膚瘙癢的嚴重程度與晝夜節律變化有關,大多數患者夜間瘙癢會更加明顯。研究[2]報道,有瘙癢癥狀的PBC患者多見于年齡相對較輕的女性,并且ALP和GGT水平較高,對熊去氧膽酸的治療應答欠佳,并且發展為肝硬化及其并發癥的概率更高,而有瘙癢癥狀和無瘙癢癥狀的患者其組織學階段和自身抗體譜相似之間無顯著區別。

1.   膽汁淤積性瘙癢癥的發病機制

膽汁淤積性瘙癢癥的發病機制尚不明確,其可能涉及的發病機制如下:(1)膽汁酸在介導膽汁淤積性瘙癢中可能扮演著重要角色。在膽汁淤積環境中,膽汁酸可能作為致癢原,通過腸肝循環從全身循環擴散到皮膚,從而導致瘙癢。(2)溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids,LPA)與膽汁淤積性瘙癢發病有關。LPA是由溶血磷脂酰膽堿通過自分泌紫杉醇酶形成的,研究發現自分泌紫杉醇的水平與膽汁淤積中的瘙癢癥的強度有關(P<0.000 1),但目前已經報道的一系列LPA受體中,尚未發現與瘙癢途徑相關的受體,因此未來的研究應側重于確定LPA引起瘙癢的確切受體和途徑。(3)動物實驗提示,一種被稱為G蛋白耦聯膽汁酸受體GPBAR1(G protein-coupled bile acid receptor 1)的質膜受體與瘙癢相關,該受體被膽汁酸激活,可能在膽汁淤積性瘙癢癥中起作用。(4)內源性阿片樣物質在瘙癢的發病機制中有作用,其激活阿片樣物質受體(MOR)可引起瘙癢,而激活κ阿片受體則可抑制瘙癢。MOR有多個亞型,其中MOR1可以誘導獨立于瘙癢的鎮痛,MOR1D與鎮痛和瘙癢兩者均相關,目前尚不清楚哪種MOR亞型參與了PBC瘙癢的產生,進一步研究該機制可能使鎮痛和止癢分開,從而產生新的治療選擇。其他如5-羥色胺(5-HT)、一氧化氮、P物質等也可能在瘙癢的發生中起作用。

2.   PBC相關瘙癢癥的治療

PBC導致的瘙癢具有普遍性和間歇性,個體差異性較大,因此,應根據患者特征制訂相應的治療方案。值得一提的是,熊去氧膽酸是治療PBC的主要藥物,但其對瘙癢幾乎沒有任何改善作用。

2.1   瘙癢的初步管理

2.1.1   初步評估

治療PBC瘙癢癥是一個循序漸進的過程。首先,應明確瘙癢病因,排除腎衰竭、牛皮癬、特發性皮炎等其他疾病導致的瘙癢。其次,定期評估和監測瘙癢。評估PBC瘙癢程度可采用分級量表或問卷調查方式,這類方法主要適用于臨床場景,其他如數字分級量表、視覺模擬量表(VAS)和5-D瘙癢癥量表更易測量,但非特定用于評估PBC,在所有這些模式中,VAS是最常用的。

2.1.2   皮膚護理

皮膚護理雖然經常被忽視,但卻是管理瘙癢不可或缺的組成部分。目前尚未開展過皮膚護理治療瘙癢相關對照試驗,但由于其簡單易操作、成本低且較少造成嚴重不良反應,專家建議常規采取皮膚護理措施。皮膚護理可以有效避免干燥癥,改善瘙癢,甚至完全消除癥狀,具體措施包括:使用皮膚增濕劑或其他局部干預措施(例如使用涼爽、濕潤的保鮮膜)以及局部制劑(例如樟腦或薄荷醇)等。此外,應避免熱水淋浴,使用溫水洗澡,用潤膚膏代替肥皂,并建議患者穿著寬松的棉質衣服,避免接觸羊毛或合成材料衣服等。

2.2   一線藥物治療

膽汁酸結合樹脂可以有效改善瘙癢且安全性好,因此被2017年歐洲肝病學會指南批準為治療PBC瘙癢的一線藥物。膽汁酸結合樹脂改善瘙癢可能涉及的作用機制是與膽汁酸結合,從而阻止膽汁酸通過末端回腸吸收進入循環來達到止癢目的。通常患者會在使用膽汁酸結合樹脂后的4 ~11 d內瘙癢好轉,但是需要注意的是,該類藥物可能會干擾其他藥物的吸收,因此,應在攝入其他藥物之前4 h或之后1 h使用該藥物。

雖然膽汁酸結合樹脂的種類很多,但考來烯胺是目前唯一獲得膽汁淤積性瘙癢癥治療許可的藥物。消膽胺可改善多達85%患者的瘙癢癥狀,目前的推薦劑量為4 g口服,最多4次/d(最大16 g/d),主要不良反應有惡心、嘔吐、燒心、便秘等,使用合適的劑量可以最大程度減少副作用的發生。對于不良反應較重患者,專家建議以較低的劑量(2 g口服,最多4次/d)開始治療,并在之后的幾日或幾周內根據需要逐漸加量。

鹽酸考來維侖也是一種膽汁酸結合樹脂,與消膽胺相比,其具有更高的膽汁酸結合能力,并且副作用更少,但是目前該藥物在改善PBC患者的瘙癢癥或生活質量方面的療效尚不明確,未來有必要就該藥的療效進行更多的研究。

2.3   二線藥物治療

對于使用膽汁酸結合樹脂治療效果不佳的PBC患者可選擇以下幾種藥物。

2.3.1   利福平

利福平是一種雜環抗生素,主要用于治療分枝桿菌感染,有研究表明該藥對瘙癢的治療具有顯著療效,使用合適劑量可使79%以上的受試者的瘙癢癥狀緩解,對于使用膽汁酸結合樹脂無效或不能耐受的PBC患者,利福平可以作為二線治療藥物。利福平治療PBC相關瘙癢的起始建議劑量為150 mg/d,并可以根據臨床需要將劑量逐步提高至最大600 mg/d。但利福平可能會導致肝毒性、腎毒性、溶血作用和藥物相互作用等,這些不良反應會限制利福平的使用,但其安全性和有效性已在2項獨立Meta分析中得到證實。目前尚不清楚哪些患者人群易受這些不良反應的影響,所以應定期監測肝功能和血常規,例如在前2個月應至少每周監測1次肝功能,此后可以延長到每月1次,以監測利福平使用期間發生的不良反應。

2.3.2   阿片類拮抗劑

阿片受體阻滯劑(如納曲酮)可以為治療PBC相關的瘙癢癥提供額外的有效選擇。納曲酮可以阻斷MOR,從而有效改善瘙癢。2項隨機對照試驗已證實納曲酮控制PBC瘙癢癥的功效。目前該藥物的推薦劑量為12.5 ~25 mg/d,并可根據臨床需要將劑量逐步提高至50 mg/d。

納洛酮也屬于阿片類拮抗劑的一種,連續輸注可改善瘙癢,但由于其主要用法是靜脈注射,因此在實際應用中會受到很大限制,目前只考慮用于特定的且其他藥物治療無效的住院患者。

無論使用哪種阿片類拮抗劑,PBC患者在接收治療之初均可能出現阿片類不良反應,如血壓升高、心動過速、腹痛和神經精神癥狀等。這些癥狀通常是自限性的,大多數情況下持續時間不超過2~3 d,但是患有潛在慢性疼痛癥狀(即帶狀皰疹后神經痛)的患者使用該藥治療后可能會出現無法控制的疼痛,因此應謹慎使用。目前不同的用藥方案正在探索中,以使不良反應最小化,例如從低劑量開始逐漸增加至最大劑量等。

2.3.3   5-HT受體途徑的調節劑

舍曲林是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑,已獲準用于多種精神病。在一些小型研究中,舍曲林被發現可以改善PBC相關瘙癢,尤其是靜息性瘙癢癥。舍曲林的推薦使用劑量為75~100 mg/d口服(非處方使用),但對于肝功能不全患者,建議將劑量減半。一般來講,患者對舍曲林的耐受性良好,只有少數患者會出現輕微的副作用,如失眠、腹瀉和幻覺等。恩丹西酮屬于5-HT3受體拮抗劑中的一種,研究證實其對改善PBC瘙癢也有一定作用。另有研究表明,5-HT1A受體與胃泌素釋放肽受體形成的異源復合物可以傳輸和調節各種類型的瘙癢,因此研究如何破壞這些復合物的合成可能為治療提供新的方法。

2.4   侵入性治療策略

2.4.1   鼻膽管引流

通過經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)行鼻膽管引流可以改善PBC瘙癢癥。一項多中心回顧性研究表明,通過鼻膽管引流術,89.6%的患者瘙癢癥狀改善,VAS評分從10.0降低至0.3(P<0.000 1),同時該研究還注意到ALP水平(P=0.001)和血清膽紅素(P=0.03)顯著降低,但總血清膽汁鹽未降低。ERCP的主要不良反應為輕度ERCP術后胰腺炎。

2.4.2   血漿置換

血漿置換可通過去除體循環中的瘙癢原,從而改善PBC患者的瘙癢癥狀。最近的一項針對17例PBC患者(其中合并肝硬化9例)的研究顯示,在進行血漿置換后,患者肌膚瘙癢的平均得分顯著下降(P<0.000 1)。

2.4.3   分子吸附劑再循環系統(molecular absorbent recirculating system, MARS)

MARS也可通過去除體循環中的瘙癢原,發揮止癢作用。在迄今為止發表的最大規模的系列研究中,MARS改善了20例使用膽汁酸結合樹脂、利福平或納曲酮無效的PBC患者中19例的頑固性瘙癢,平均每個患者治療2.2個療程,平均約15.7 h。整體上,75%患者的瘙癢癥狀的改善令人滿意。但由于成本等原因,MARS僅適用于難以接收藥物治療瘙癢的患者。

2.5   肝移植(liver transplantation, LT)

對于使用藥物治療無效并且嚴重影響生活的頑固性瘙癢,LT是最后的選擇。LT可以迅速改善膽汁淤積性瘙癢癥,顯著提高患者生活質量,但是由于供體有限,對于肝功能障礙較輕的頑固性瘙癢患者,是否應該采取LT治療尚存在爭議。在當前的器官分配系統(主要通過終末期肝病評分模型來進行優先級排序)中,患有PBC頑固性瘙癢癥但不伴嚴重肝功能障礙的患者幾乎沒有接受LT手術的希望,除非有活體供體LT或由區域審核委員會特批,因此如何將這些患者包含在當前的器官分配系統中仍然是一個挑戰。

2.6   PBC相關瘙癢癥新興的治療藥物和方法

2.6.1   貝特類

貝特類藥物具有一定止癢作用。例如苯扎貝特不僅可減少瘙癢癥的發生,還可以改善現有瘙癢癥的嚴重程度。不僅如此,其在阻止PBC的生化和組織學進展方面也有一定作用。其他研究也表明,貝特類藥物有望成為治療PBC瘙癢癥的主要手段,甚至可以用作控制疾病發展的輔助手段。

2.6.2   回腸頂端膽汁酸轉運蛋白抑制劑

回腸頂端膽汁酸轉運蛋白(ileal bile acid transporter, IBAT)抑制劑是正在研究用于治療PBC瘙癢的一類新型藥物,其可降低膽汁酸的重吸收,目前用于治療PBC瘙癢的在研IBAT抑制劑主要有maralixibat和GSK2330672。但一項安慰劑對照試驗發現,患有膽汁淤積性瘙癢患者使用maralixibat治療13周后瘙癢癥狀的改善與安慰劑相比無顯著差異,且與對照組相比,研究組出現不良反應較多。而關于GSK2330672的Ⅱ期臨床試驗表明,與安慰劑相比,使用GSK-2330672的受試者膽汁酸水平、主觀瘙癢評分和ATX水平均明顯降低。此外,試驗組與對照劑組發生的不良事件總體數量相當(81%),但在試驗組中腹瀉(33%)和腹痛(14%)更常見。

2.6.3   鹽酸那氟拉芬

鹽酸那氟拉芬是目前在日本獲得許可用于治療尿毒癥瘙癢的κ阿片受體激動劑。最近的小型開放性試驗中評估了該藥物治療慢性肝病相關瘙癢癥的療效,18例受試者(其中11例患有PBC)中有7例瘙癢癥狀完全緩解,接受鹽酸那氟拉芬2.5 mg/d口服治療的所有受試者瘙癢癥狀均有所改善,該藥的不良反應主要有血清催乳素水平升高、尿頻、失眠和便秘等。

2.6.4   光療

紫外線B對治療藥物性難治性瘙癢有一定作用。在一項觀察病例系列中,光療前后PBC患者的VAS評分中位數從8.0降低至2.0(P<0.001),瘙癢得到明顯改善所需的平均治療次數為(26±17)次,平均光療時間為8周;大多數患者對這種療法的耐受性良好,在該研究中,只有1例出現紅斑,1例出現感覺異常。

2.6.5   δ-9-四氫大麻酚

δ-9-四氫大麻酚是大麻和處方藥屈大麻酚中的活性物質,對傷害性通路的調節有公認的作用,能夠減輕夜間膽汁淤積性瘙癢癥并改善睡眠。盡管尚不清楚大麻素在瘙癢癥中的作用機制,但已知該物質具有鎮痛作用,因此推測其對瘙癢癥有類似的影響。

3.   總結與展望

瘙癢癥在PBC中極為常見,其可能導致患者出現睡眠障礙、疲勞、抑郁甚至自殺傾向等,嚴重影響患者的生活質量。目前治療PBC相關瘙癢癥的方法很多,但由于許多療法的長期止癢作用尚未確定,甚至有些療法是無效的且副作用較多,因此仍然迫切需要進一步探尋更加有效的長期治療方法,以制訂全面系統的個體化療法。對于存在頑固性瘙癢的患者,應考慮將患者轉診至專門機構進行實驗性治療或臨床試驗,當嚴重頑固性瘙癢患者使用所有療法均無效時,應考慮LT。