【原】19名員工實現IPO，4年5.5億美元合作收入！傳奇有多傳奇？

2021年5月21日，金斯瑞生物科技股份有限公司宣布其附屬公司傳奇生物科技股份有限公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已經受理其BCMA CAR-T療法西達基奧侖賽（cilta-cel，LCAR-B38M）用于治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤成人患者的上市許可申請。

圖片來源：公司公告

金斯瑞同時宣布，根據傳奇與強生旗下楊森生物科技有限公司達成的協議，有關美國臨床試驗的第六個里程碑事件已經達成，傳奇有權就第六個里程碑獲得由楊森向傳奇支付的1500萬美元的里程碑。

提到南京傳奇，不得不提它的母公司金斯瑞以及創始人章方良博士。2002年被稱為“成功克隆人類geranyl轉移酶第一人”的章方良博士離開先靈葆雅公司，在美國注冊了Genscript公司（金斯瑞）。2004年，他回到了曾經求學的南京，注冊了金斯瑞生物科技有限公司。就這樣，在一間不足20平方米的實驗室中，金斯瑞開張了。

和許多的生物科技公司一樣，早期的金斯瑞也是通過從事外包服務營收。業績的飛速增長得益于一個眾人皆知的秘訣：低價策略，比同類公司報價低30%。就在這不斷的攻城略地之間急速擴張，金斯瑞上市了。其中不得不令人稱奇的是，在上市之前，金斯瑞只披露過唯一一筆融資，由凱鵬華盈和貝祥醫療集團投資的1500萬美元。

緊接著，隨著免疫療法的炙手可熱，金斯瑞看到了CAR-T在癌癥治療中的重大潛力，決心投身CAR-T研究，并聘請了當時在免疫治療領域就已經名聲大震的范曉虎博士。范博士在90年代末就開始使用慢病毒基因治療進行科學研究，是加拿大最好、最早用慢病毒進行科學研究的科學家之一。 

2015年初，當時學術界主流意見是認為CAR-T在腫瘤方面進展不大，當時很多國內外的專家都懷疑CAR-T技術只適用于一些靶點治療淋巴細胞白血病或者淋巴瘤，CAR-T在其他的疾病和靶點上很可能沒有作用，范曉虎博士基于自己的多年的學術經驗，認為這是不合理的，這也是傳奇公司為什么會挑戰多發性骨髓瘤這快硬骨頭的原因。

多發性骨髓瘤是一種無法治愈的血癌，當惡性漿細胞在骨髓中失控性生長時發生。在全球范圍內，2015年估計有124,225人被診斷為多發性骨髓瘤，87,084人死于多發性骨髓瘤。在臨床前模型和人類中，BCMA的過度表達和激活與MM的進展有關，這使其成為有吸引力的治療靶標。

多發性骨髓瘤潛在的靶標，當時至少有11種，BCMA當時并不突出，幾乎沒有任何公開信息可以查到公司在開發針對BCMA靶點的產品，南京傳奇首席科學官范曉虎博士憑借自己在漿細胞、B淋巴細胞多年的技術和學術經驗，找到了這個靶標，并判斷這個靶點是非常有前景的。在有限的資源的情況下，傳奇研發團隊專注于這個靶點的研發，并取得了世界級的突破性研究成果。

范博士表示“研發初期雖然2500萬美元不多，在章方良博士鼓勵創新和支持下，至少當時不用去擔心其他，范博士帶領一個小團隊，可以心無旁騖的、求真求實地攻克這個疾病，憑借團隊超強的科研能力和創新的勇氣，也提前數年選對了藥物的靶點，很早就布局了這樣一個重要的靶點。”

同時在金斯瑞雙特異性抗體平臺強大的研發實力背景下，以范博士為首的傳奇研發團隊充分利用了納米抗體的特點，利用雙特異性抗體的特質，創新性的思維，把這個Idea應用到CAR-T上，這是一個非常大的突破，可以同時靶向兩個不同的結合位點，就是說BCMA表面有兩個抗體可結合位點都被結合了，這樣形成一個合力。類似于籃球理論：如果BCMA是一個籃球，那么其他傳統的BCMA CAR-T的設計相當于單手去抓籃球，有時候籃球容易跑掉，而傳奇的BCMA CAR-T是有兩只手，在BCMA兩個不同的結合位點抓住靶點，不容易逃脫。正是這樣的創新思路，使得南京傳奇的CAR-T產品擁有了領先的創新優勢和臨床效果。

圖片來源 金斯瑞官網

傳奇生物也同時從金斯瑞分拆，成為國內第一家IPO上市的CAR-T公司，成為資本市場的“黑馬”。實際上，當時的傳奇公司只有19名員工，小公司的“康莊大道”也由此開啟。

2017年，對于傳奇來說，是一個真正曝光在世界面前的元年。2017年6月的ASCO年會上，南京傳奇公司公布了其CAR-T產品的早期數據，在參與臨床試驗的14名多發性骨髓瘤患者中，均達到了嚴格完全緩解，其他5名患者達到部分緩解，有5名患者在治療的1年過后依舊處于sCR中，客觀緩解率為100%。結果一出，引來的是一片質疑聲，這個結果實在是有點太好了。

當時負責強生癌癥藥物研究的Peter Lebowitz曾說，當天第一次聽到這個報告時，和現場觀眾一樣，第一反應就是懷疑。但強生的另一位科學家參加了這場報告， 并成功說服了南京傳奇的首席科學官范曉虎去強生演講，將相關的數據展示給Lebowitz看。就這樣幾天之后，范曉虎出現在了Janssen辦公室。不出意料，出色的數據確實給強生研究管理團隊為之振奮。

一個月之后，強生高管共20多人決定親自飛往南京進行調研。強生的團隊花了兩天的時間瀏覽傳奇生物的數據，并對相關醫生和病人進行訪談。數據是真實且有效的，并且無論醫生還是患者的體驗確實都很好。對于強生來說，BD已經成為快速轉化，減少研發壓力，豐富管線的重要方式，只是沒想到，此次合作確實來自一家“名不見經傳”的中國公司。

2017年12月，強生子公司楊森正式與傳奇生物科技公司簽訂全球合作和許可協議，用于開發CAR-T BEMA用于多發性骨髓瘤的患者。Lebowitz說“LCAR-B38M為骨髓瘤的治療提供了一種具有變革潛力的創新方法，我們期待著與傳奇的開創性科學團隊合作，并將我們的專業知識應用于這種細胞療法的開發，目標是構建旨在治愈的方案。”

在大中華地區，強生與南京傳奇將以30/70的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，這一比例為50/50。在合作之初，Janssen將支付3.5億美元的先期資金。隨著開發與監管等里程碑的到來，楊森將提供額外的資金。值得注意的是，這項合作創下中國藥企對外專利授權首付款最大金額與合作最優條件。

2018年12月，在第60屆美國血液學年會（ASH）上，南京傳奇公布了一項正在進行中的，單臂開放式多中心的Ⅰ期臨床試驗，旨在評估LCAR-B38M（西達基奧侖賽）在復發/難治性多發性骨髓瘤患者（18-80歲）中的療效。入組患者人數為57例，中位隨訪時間為12個月，其ORR值為88%，42名患者達到CR，2名患者達到VGRP，6名患者達到了部分緩解。本試驗初步證明了雙特異性LCAR-B38M CAR-T細胞對復發/難治性多發性骨髓瘤可能有非常高的有效性。LCAR-B38M CAR-T細胞具有可控的安全性，這與其作用機制相一致，并在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中證明了其深入且持久的療效。

圖片來源 https://ash./ash/2018/webprogram/Paper110548.html

在2019年第61屆美國血液病學會（ASH）年會上，楊森公布了這款創新CAR-T療法在名為CARTITIDE-1的1b/2期臨床試驗中的中期結果。試驗結果表明，JNJ-4528（西達基奧侖賽）在治療29名R/R MM患者時表現出優異的療效，在中位隨訪時間為6個月時，達到100%的總緩解率。這些患者平均接受過5種前期療法，68%的患者對蛋白酶體抑制劑（PI），免疫調節藥物（IMiD），和抗CD38抗體三重耐藥，72%的患者接受過5種治療，31%的患者對5種療法耐藥。

“接受JNJ-4528治療的患者的總緩解率令我們非常鼓舞，在LEGEND-2中國患者中體現出的療效在美國患者中也得到驗證，”楊森研發腫瘤學臨床開發副總裁Sen Zhuang博士說：“我們將致力于推動這一創新BCMA靶向CAR-T療法的臨床開發，將這款免疫療法帶給需要快速控制病情的有效療法的患者。”

圖片來源: Dr Deepu Madduri & Ash.

2018年-2019年8月期間，傳奇生物美國新增48名員工，其中17名曾在新基任職，8人曾在諾華任職。除了療效，傳奇生物也因CAR-T產品的表現在資本市場備受寵愛，上市前夕，傳奇獲得1.5億美元融資，估值19.5億美元。強生創投和禮來亞洲基金進行加持，還有一家名叫Hudson的美國私人投資公司。

2020年8月5日，CDE官網公布首個擬突破性療法，為南京傳奇生物的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑（簡稱：LCAR-B38M細胞制劑）。

2020年12月5日，在第62屆美國血液年會（ASH）-虛擬會議上，傳奇生物和楊森公布了BCMA CAR-T候選產品JNJ-4528的I期臨床研究CARTITUDE-1的最新數據，數據顯示：JNJ-4528持續表現出高達97%的ORR，而且隨著時間的推移，患者的緩解程度進一步加深，67%的患者達到嚴格的完全緩解。在中位隨訪時間為12.4個月時，患者的mDOR和PFS均尚未達到。

ASH 2020 CARTITUDE-1主要數據

根據傳奇生物與楊森公司早前達成的協議條款及條件來看，有關cilta-cel臨床開發的第五個里程碑已經達成，傳奇生物有權就第五個里程碑獲得由楊森生物支付的7500萬美元的里程碑付款。

截至目前，南京傳奇憑借達成的六個里程碑事件可以分別獲得強生支付的2500萬美元、3000萬美元、2500萬美元、3000萬美元、7500萬美元，1500萬美元里程金，加上合作的3.5億美元首付款，南京傳奇目前總計可從強生獲得5.5億美金付款。

與大部分生物科技公司一樣，傳奇生物目前仍處于新藥研發的前期持續投入階段，尚未盈利并處于持續虧損狀態，財務狀況較為簡單。由于傳奇生物尚未獲準用于商業銷售的產品，未從產品的銷售中產生任何收入，且公司將幾乎全部財務資源和研發精力都投入到LCAR-B38M和其他細胞療法候選產品，以及建立制造平臺，細胞療法技術和管理團隊，研發費用占公司開支的大頭。傳奇生物在2018年、2019年營收分別為4913萬美元、5726萬美元；運營虧損分別為278萬美元、1.33億美元。由此不難看出LCAR-B38M的研發成功和上市變現對傳奇生物的重要性。

cilta-cel已經獲得FDA授予的突破性療法和孤兒藥稱號，以及歐洲藥品管理局授予的孤兒藥和優先藥物（PRIME）稱號。同時，這款CAR-T療法也是首個獲得中國CDE授予突破性藥物資格的品種。就在5月27日，西達基奧侖賽在美國提交的用于治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者的上市申請獲得FDA優先審評資格，PDUFA預定審批期限是2021年11月29日，意味著其距離在美國正式獲批已經進入倒計時。

正如范曉虎博士說：“沒有人是隨隨便便能夠成功的，要有聰明的頭腦，最好的idea，還要有熱情，還要有付出，這樣歷練，才能造就科學家”。南京傳奇的成功，確實存在著時機，但也與傳奇肯創新，敢創新的精神息息相關。