心源性休克的藥物治療：心血管藥物

【綜述目的】

討論血管加壓藥物和強心藥我在心源性休克中的應用。

【當前研究發現】

典型的心源性休克往往需要使用強心和/或血管加壓藥物，以改善受損的組織灌注。在血管升壓藥中各種α -腎上腺素能藥，在血管升壓藥中，各種α -腎上腺素能藥、抗利尿激素衍生物和血管緊張素均可以使用。作為一線藥物，去甲腎上腺素副作用最小，且在網絡薈萃分析中，其與最佳預后相關。與之相反，腎上腺素與難治性休克發生率增加相關，觀察性研究顯示其增加死亡風險。心率過快或有肺動脈高壓的患者，血管加壓素可能是極好的選擇。關于強心藥物，多巴胺作為一線藥物，若對多巴胺無反應，左西孟旦是很好地替代或聯合藥物。

【概要】

當前研究對各種血管加壓和強心藥物進行了了定位。多個指南把去甲腎上腺素作為血管加壓一線推薦藥物。選擇強心藥物時，需強調個體化，還需考慮血流動力學反應。

介紹

      心源性休克是循環衰竭的一種表現，當心臟泵無法輸出足夠心輸出量時，組織的氧輸送無法滿足基礎代謝，從而導致組織缺氧。心源性休克是循環衰竭第二大常見類型。心臟前負荷足夠仍出現低心排，這是心源性休克常表現的血流動力學狀態，盡管許多心源性休克病人糾正心排量后，最后仍出現死亡。經常觀察到血管張力的下降，導致器官灌注壓下降。此外，觀察到，盡管糾正低心排癥狀和低血壓，仍然可以觀察到微循環的改變。這些都導致組織灌注受損，進而預后不良。

    心源性休克血流動力學復蘇的目標是改善心輸出量和血壓，目的是維持組織灌注，而不增加心肌能量消耗。為了最優化前負荷，經常應用血管加壓藥物和強心藥物。在本綜述中，我們將描述支持使用各種血管加壓藥物和強心藥物的文獻證據。

血管加壓藥物

      血管加壓藥物用來增加平均動脈壓（MAP），從而恢復組織灌注。血管加壓藥物可能也會通過增加舒張壓來改善冠脈灌注。然而，增加組織灌注壓和冠脈灌注壓帶來的益處可能會被左室后負荷的增加消減。此外，一些血管加壓藥物可能通過增加心率進而使心臟耗能惡化（圖1）。雖然各種升壓藥物的升壓作用與比較相似，但心肌做功的增加和心臟維持后負荷增加的能力因升壓藥物的類型而異。

     腎上腺素能劑、血管加壓素衍生物和血管緊張素刺激特定的表面受體(α -腎上腺素能、血管加壓素1和血管緊張素2受體)，但導致收縮的機制與這些藥物相同。盡管在正常情況下，對這三個表面受體任一個的刺激都會增加MAP，下調可能會不同程度地影響這三種受體，這就解釋了為什么有些患者可能優先對某些血管升壓藥物產生反應。此外，不同血管床各種表面受體密度的不同，解釋了藥物之間局部血流動力學的差異。最后，其他受體(β腎上腺素能受體，抗利尿激素2受體等)的共同刺激可能引起一些有利或有害的血流動力學或代謝效應。雖然腎上腺素能藥，特別是去甲腎上腺素，被認為是一線血管加壓藥，但其他藥物如血管加壓素衍生物和血管緊張素應考慮對一線藥物的反應和患者的特異性。

腎上腺素血管加壓藥物

     α1腎上腺素能受體存在于體循環和肺循環。刺激α1受體可以增加體循環和肺循環動脈壓力。有趣的是，盡管α - 1腎上腺素受體含量低于β -腎上腺素受體，但α - 1腎上腺素受體也在心肌中表達。刺激心臟α - 1腎上腺素受體增加鈣離子內流，增加心肌收縮力。然而，α腎上腺素受體的正性肌力作用非常有限，因此如果心臟不能應對左右心室后負荷增加的話，單純刺激α腎上腺素受體反而會導致心輸出量下降。一些腎上腺素能藥物也能刺激β腎上腺素受體和多巴胺能受體。盡管多巴胺能受體對心臟收縮力作用有限，β腎上腺素受體有很強的肌力、變時性和各向同性效應。

     根據β腎上腺素能作用的不同，多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、苯腎上腺素的血流動力學和代謝特點各不相同。去甲腎上腺素的β腎上腺素能作用最小，腎上腺素和多巴胺非常大，苯腎上腺無作用。相應的，多巴胺和去甲腎上腺素增加心輸出量和血壓，去甲腎上腺素增加血壓，對心輸出量影響較小，苯腎上腺素增加血壓，但可能降低心輸出量。心源性休克的患者，最小的β-腎上腺素能效應可能是有益的，通過對抗血管升壓劑引起的后負荷增加，然而，過度的刺激可能是有害的，通過促進心律失常的發生，增加心肌氧消耗和不利的代謝影響。

     19世紀50年代，去甲腎上腺素就被建議應用于心源性休克，但對過度的血管收縮擔心增加。與異丙腎上腺素或多巴酚丁胺等正性肌力藥物相關，可限制其對心輸出量和外周灌注的潛在負面影響。在七十年代，多巴胺貌似極佳的選擇，同時增加血壓和心輸出量，對氧耗影響有限。至上世紀末，多巴胺被作為治療心源性休克的一線藥物。

      一項大規模多中心隨機試驗，比較多巴胺和去甲腎上腺素的作用，報告多巴胺與10%的心率增加相關（P＜0.0001），且顯著增加心律失常事件（24%vs12，P＜0.0001）。亞組中280名心源性休克的患者，多巴胺顯著增加病死率。這個結果在近期的薈萃分析得到證實。因此，近期指南推薦去甲腎上腺素作為心源性休克患者的一線血管加壓藥物。

         理論上來講，腎上腺素看起來似乎是心源性休克的理想選擇，但是α-腎上腺素能作用太強的特性可以糾正低血壓，強大的β腎上腺素能作用可能允許維持或增加心輸出量，盡管后負荷增加。

        小劑量時，腎上腺素可能有益，增加心肌收縮力和冠脈灌注，對代謝的影響最小。然而高劑量可能和副作用相關，包括心動過速和心律失常，增加左室做功，心肌代謝受損與有害的外周效應相關。

         小型隨機試驗比較在心源性休克，腎上腺素和去甲腎上腺素的作用。在一項單中心試驗，納入30名非缺血性心源性休克的低血壓患者，短期（24h）輸注腎上腺素和去甲腎上腺素，滴定達到同樣的目標血壓，結果顯示，心臟指數、氧輸送、氧消耗的增加類似。但是，與去甲腎上腺素相比，腎上腺素組與更多的心律失常事件相關，乳酸水平、胃粘膜PCO2升高，利尿效果差。一項多中心研究，納入因急性心肌梗死導致的心源性休克患者，納入57名患者后就過早的終止了，因為腎上腺素組發生難治性休克的比例更高（腎上腺素組37%vs去甲腎上腺素組7%，P=0.008）。腎上腺素組心率明顯增加，去甲腎上腺素組保持穩定。兩組每搏容量指數和心臟做功指數的增加相同，反映心肌耗氧量的心臟雙產物僅在腎上腺素組增加。腎上腺素與胃粘膜損傷和乳酸性酸中毒有關，并有更高的腎替代治療的使用趨勢(26% vs 7%, P =0.07), ECLS植入率更高（11%vs3%，P=0.28

）以及60天病死率更高（52%vs37%，P=0.25）。這兩個隨機研究有力證明腎上腺素與不利的血流動力學和代謝影響，并發展為難治性休克。在這些小型試驗中沒有發現與死亡率的相關性。

         觀察性研究顯示，腎上腺素在心源性休克的有害作用。在一項對219名心源性休克患者的多國隊列研究顯示，腎上腺素與腎功能惡化和肌鈣蛋白水平升高相關。腎上腺素單獨與90天病死率相關。匯總了14個已發表的隊列和兩個未發表的數據集的數據，Leopold等人報道，腎上腺素與心源性休克患者死亡風險增加相關。一項納入168名心源性休克患者的隊列研究顯示，去甲腎上腺素與腎上腺素和多巴胺相比，降低了死亡率。

      總而言之，這些數據顯示去甲腎上腺素是腎上腺能血管加壓藥物的選擇。但如果患者對去甲腎上腺素沒有反應時應該選擇哪個？使用另外一項腎上腺能血管加壓藥物看起來并非最近選擇：與去甲腎上腺素相比，刺激α腎上腺能受體可能不會更有效，而且副作用也會增加。當使用高劑量去甲腎上腺素仍存在低血壓，加用另外的藥物似乎是符合邏輯的。

血管加壓藥物衍生物

      血管加壓素1受體刺激與血管加壓素效應有關。它沒有肌力和變時作用。血管加壓素可能會限制內皮通透性的增加。

       血管加壓素受體在血管上的并非均勻分布。體循環的受體密度明顯高于肺循環，因此體循環血管阻力的增加高于肺循環。并且，血管受體密度在腎臟出球小動脈高于入秋小動脈，這可能會選擇性的增加腎小球濾過壓。相反，血管加壓素受體在腸系膜循環密度也很高，因此會導致內臟缺血。

      血管加壓素衍生物在心源性休克的地位，沒有血管加壓素和腎上腺能衍生物頭對頭對比研究，也缺乏相關的高質量試驗。低心排狀態下，若心臟不能承受后負荷增加，就會導致心排下降，這些與正性肌力缺乏相關。相反，缺乏負性肌力作用，可能對有發生心律失常傾向的患者有益。主要的全身血管收縮作用對肺血管系統的影響很小，這為血管加壓素在主要的右心衰患者中提供了一個有趣的特性。

血管緊張素

         血管緊張素是最新發現的血管加壓藥物。在六十年代，已經用于治療休克狀態，包括心源性休克。血管緊張素可能與內臟缺血和腎功能不全有關。藥物逐漸淡出人們的視野，但最近又再次被提及。一項多中心隨機試驗顯示，在頑固性休克時，血管緊張素可顯著增加血壓，而且無明顯的副作用。它在心源性休克中的應用仍是保密的，在文獻中收集的38例中有很好的結果。由于資料缺乏，血管緊張素在心源性休克患者中的應用應僅限于臨床試驗。

心源性休克患者的血壓目標值是多少?

       盡管觀察性研究已經將低血壓的嚴重度和時間與預后差密切相關，但心源性休克患者的理想的血壓目標仍存疑。一方面，更高的血壓目標可能與更高的器官灌注壓相關，另一方面，這需要更高劑量的血管加壓藥物，副作用風險更大，后負荷增加，心臟做功水平更高，可能不能改善微循環灌注。

       在一項納入25名因心肌梗死導致心源性休克的患者，增加MAP從65至85mmHg,心臟指數增加，左心每搏功增加，混合靜脈血氧飽和度和乳酸水平下降。另一組患者，動脈壓增加與腦灌注或外周組織氧供改善不相關。

     在缺乏隨機試驗的明確證據下，血壓目標應該個體化，應該考慮組織灌注和估計心肌耐受性。心源性休克患者的MAP目標和血管加壓藥物劑量，最好在血流動力學監測指導下進行。

     使用心臟機械輔助時，選擇哪個血管加壓藥？

        使用機械輔助的心源性休克患者，常常需要使用血管加壓藥物維持組織灌注。在這些患者中，低血壓與與基礎條件、缺血-再灌注損傷和血管舒張物質釋放相關的血管麻痹狀態有關。

        在機械輔助的心臟中，增加后負荷的一些潛在負面影響可能不太相關，盡管它可能取決于所使用的設備。

        大多數關于血管升壓劑在機械支持心臟中的血流動力學和代謝作用的證據來自實驗研究。

        在Impella輔助下，去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和苯腎上腺素均能提高豬的血壓。多巴胺和苯腎上腺素比去甲腎上腺素和腎上腺素更能增加左室做功。其次，苯腎上腺素不能改善每搏量和外周灌注。在這個模型，在低劑量的去甲腎上腺素和腎上腺素中觀察到最佳平衡。

        在應用ECMO治療持續性實驗性心源性休克時，Klein等人報道了，對比血管加壓素和去甲腎上腺素，血管加壓素對血管通透性增加影響小一些，與去甲腎上腺素相比，液體正平衡更少，肺間質水腫受限。

        一項可行性實驗報導，7名應用VA-ECMO支持的患者使用血管緊張素的作用。應用血管緊張素可減少去甲腎上腺素的劑量（這些劑量有明顯的副作用）。未來的研究需要評估血管緊張素對心功能、組織灌注、組織代謝的影響。

強心藥物

        心源性休克時，組織灌注由于心臟泵功能的改變嚴重受損。當有心臟收縮功能障礙導致低心排，進而引起組織灌注受損時，需考慮使用強心藥物。

腎上腺能強心藥物

          有β腎上腺能作用的藥物有強心作用。腎上腺素和多巴胺以α腎上腺能作用為主，常作為血管加壓藥物，而不是強心藥物。異丙腎上腺素和多巴酚丁胺是主要的腎上腺素能受體激動劑，用于他們的肌力特性。異丙腎上腺素有強大的β2作用，除了它的肌力作用，在變時性和血管舒張性方面也有作用。最多用于心源性休克，在開始使用多巴酚丁胺之前應用。多巴酚丁胺有強大的β1作用，α1作用較前。因此，多巴酚丁胺增加心肌收縮力，而對心率和血壓影響較小。

         盡管兩種藥物都增加心肌耗氧量，但這種效應主要是由于收縮功能的增加，而不是直接的細胞效應。有意思的是，多巴酚丁胺可以改善非心梗患者的線粒體功能，改善氧利用效率。

        心源性休克患者，多巴酚丁胺通過增加每搏指數增加心臟指數，而非增加心率。避免高劑量多巴酚丁胺應用（＞20ug/kg min），因為會導致心動過速，增加代謝損傷氧平衡（產熱作用，增加糖酵解）。

       盡管多巴酚丁胺是最常用的強心藥物，僅有小規模研究其血流動力學和代謝作用作為支持。對比多巴酚丁胺和其它強心藥物的試驗并未顯示其明顯優勢。

磷酸二酯酶抑制劑

       磷酸二酯酶III抑制劑通過增加細胞內循環AMP，刺激-腎上腺素能受體增加收縮力。當β阻滯劑應用，或β腎上腺素能受體下調時，磷酸二酯酶抑制劑仍然可以起效。磷酸二酯酶抑制劑與β-腎上腺素能藥物聯合使用通常比單獨使用每種藥物增加更高的心輸出量。

     除了強心作用，磷酸二酯酶抑制劑還有體循環和肺循環擴張作用。心源性休克時常會出現血壓下降，并且需要增加血管加壓藥物的劑量。另外，肺循環擴張可能有助于改善右心功能不全。

     一些小規模研究顯示，在心源性休克時，磷酸二酯酶抑制劑的血流動力學作用。磷酸二酯酶抑制劑對心源性休克的預后影響尚未明確。網絡薈萃分析納入非隨機性研究顯示米力農的益處。一項隨機研究未證實這一點，該研究比較了192例患者的多巴酚丁胺和米力農，主要復合終點聚集了住院死亡率、非致死性心肌梗死、卒中、新開始的腎臟替代治療、需要機械支持裝置或心臟移植、或者心臟驟停，復蘇成功。

左西孟旦

        左西孟丹聯合磷酸二酯酶抑制劑對肌鈣蛋白C有直接鈣離子增敏作用。左西孟旦也可開放外周血管平滑肌的ATP依賴鉀離子通道，起到擴張血管的作用。左西孟旦還能作用于心肌和外周組織的線粒體ATP依賴鉀離子通道，可能對缺血-再灌注損傷有保護作用。

       血流動力學作用與收縮力增加、血管張力下降相關，對體循環和肺循環都有作用。許多壓積顯示左心孟丹增加心輸出量，降低左室充盈壓。值得注意的是，它的半衰期非常長，可能對慢性心衰有益，但是對于如急性心梗導致的收縮力短暫損傷可能益處偏少。

       左西孟旦對預后的影響尚不明確。盡管薈萃分析支持其在急性心衰存活率的益處，其對心源性休克的作用尚不清楚。

       左西孟旦可能對嘗試ECMO脫機的患者有益，但其作用仍存疑。一項大規模的隨機試驗正在進行，目前是更好的明確左西孟旦這方面的作用。

 血管加壓藥物和強心藥物，應該先用哪個？

       根據最新的心源性休克的定義，典型的心源性休克（C級）定義為：盡管進行了容量復蘇，仍需要強心藥物、血管加壓藥物或機械輔助（如ECMO）來恢復組織灌注受損。

        在識別休克時，血管升壓藥和肌力藥物的優先選擇應考慮到低血壓的嚴重程度。由于心源性休克病理生理學的主要方面是心臟不能產生足夠的心輸出量來維持組織灌注，因此從這時開始給藥聽起來是合乎邏輯的。增加心輸出量預計會增加血壓，而在心臟衰竭的情況下，增加血壓預計會降低心輸出量。因此，可以建議首先使用肌力藥物，如果持續低血壓則增加血管升壓藥。然而，當血壓過低時冠狀動脈灌注嚴重受損，因此心臟在這些條件下對正性肌力刺激沒有反應。因此，在嚴重低血壓時，應同時使用正性肌力藥物和血管升壓藥物。

小結

心源性休克時，去甲腎上腺素和多巴酚丁胺作為一線藥物。在特定病例，血管加壓素和左西孟旦可以作為很好地替代。