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雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗是主要的骨改良藥物，其可抑制破骨細胞介導的骨吸收作用，減少骨丟失，提高骨密度，進而減少骨轉移引起的骨相關事件（SREs）的發生，臨床可用于治療轉移性骨病、骨質疏松等疾病。 雙膦酸鹽類藥物目前根據上市時間或作用強度，可分為3代，第三代雙膦酸鹽類藥物延長了側鏈，藥物活性進一步增強，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸鈉和環狀結構的唑來膦酸，其中唑來膦酸對腫瘤細胞和破骨細胞均有促進凋亡、抑制增殖的作用。 地舒單抗為一種完全人源化單克隆抗體（免疫球蛋白G2單抗），可特異性地與靶向核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）相結合，而干擾RANKL蛋白活化，抑制破骨細胞形成和活化。 骨改良藥物的不良反應主要包括頜骨壞死、低鈣血癥、流感樣癥狀和腎不良反應等。 （一）流感樣癥狀 流感樣癥狀相對其他不良反應發生率高，但多為一過性，且通過對癥處理可明顯緩解，必要時可予以預防用藥。雙膦酸鹽類藥物多出現在使用含氮類藥物中，其通過抑制甲羥戊酸途徑促使炎癥反應代謝產物積累，激活T細胞產生致炎細胞因子，進而致急性期反應（流感樣癥狀），呈劑量依賴性，發生率由高到低依次為唑來膦酸、帕米膦酸二鈉和伊班膦酸鈉。 骨改良藥物引起的流感樣癥狀多發生于首次注射3d內，一般持續時間＜72h。癥狀多為輕至中度，如發熱、疲乏、寒戰及關節或肌肉疼痛等。雙膦酸鹽類藥物如唑來膦酸、伊班膦酸，其引起的流感樣癥狀在初始用藥的第24-48h達高峰，3d后逐漸緩解。 流感樣癥狀通過對癥處理多可明顯緩解，一般情況下無需預防性用藥。對體溫＜38.5℃的發熱者，可采用物理降溫；對體溫≥38.5℃者，建議給予解熱鎮痛藥物及補液等對癥支持治療；《骨改良藥物安全性管理專家共識》（2021年）中指出，對持續高熱者，可考慮聯合地塞米松等糖皮質激素治療。 （二）藥物性頜骨壞死 藥物性頜骨壞死是一種因治療頜骨以外的疾病需使用雙膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物后，而發生的嚴重頜骨壞死并發癥，其是骨改良藥物較嚴重的并發癥，發生率為1-9%，較低但可預防。 藥物性頜骨壞死的危險因素可分為全身和局部危險因素，其中全身性的危險因素包括惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長療程使用雙膦酸鹽類藥物、類固醇激素的使用、抗血管生成藥物的使用、合并糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒和營養狀況差等；局部危險因素包括牙科手術史（拔牙等）、口腔炎癥、感染、口腔衛生不良等。雙膦酸鹽類藥物發生頜骨壞死的風險由高到低依次為唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉。 藥物性頜骨壞死多發生于下頜骨（約2/3以上），約1/4發生于上頜骨，也可上下頜骨同時累及。有研究顯示，上頜骨藥物性頜骨壞死病變會更嚴重。 來源于參考文獻 ①骨改良藥物治療前口腔評估 全面進行口腔檢查，并在用藥后盡可能減少有創牙科操作；建議在骨改良藥物治療前完成拔牙等口腔操作，拔牙后應等待至少4-6周，待骨質基本愈合后，再使用骨改良藥物。 ②骨改良藥物治療中頜骨壞死的預防措施 根據評估結果，制定并實施牙科護理，隨訪頻率為前2年每3個月1次，后每年2次；盡早處理藥物相關性頜骨壞死的風險因素，包括口腔健康狀況差、侵入性牙科手術、不合適義齒、控制不佳的糖尿病和吸煙；做好自身的口腔護理。 ③骨改良藥物治療中口腔治療的措施建議 以去除感染灶為目的的治療，建議采用非創傷性牙科治療（如牙體充填、根管治療）；強烈建議非創傷性的牙周治療，定期牙周治療可改善口腔環境；若在使用骨改良藥物治療過程中需接受拔牙或其他口腔科手術，應考慮暫停骨改良藥物，且使用抗菌藥物，拔牙時采用微創拔牙技術等；骨改良藥物停藥后，仍可能發生頜骨壞死，應口腔定期隨訪。 （三）腎損傷 骨改良藥物可直接或間接引起不同程度的腎損傷，多為急性腎損傷，包括急性間質性腎炎、急性腎小管壞死和腎小球病變等。急性腎損傷為不超過3個月的腎臟結構和功能的異常，常表現為腎功能在48h內急劇下降，診斷標準為至少2次血肌酐升高的絕對值＞0.3mg/dl。臨床表現輕重不一，早期可無明顯臨床癥狀，尿常規檢查可發現蛋白尿和（或）管型尿，嚴重者可發生氮質血癥、腎功能減退，甚至出現急性腎衰和尿毒癥等。輕度腎不良反應多為可逆性損傷，嚴重者為永久性損傷。 腎臟不良反應一般發生于骨改良藥物開始治療后4.7-5.4個月時，發生風險隨輸注速度的加快和劑量的增加而增加，發生的危險因素主要包括年齡＞65歲、合并使用腎損傷藥物（如非甾體類抗炎藥物NSAIDs、順鉑）、多發性骨髓瘤者、合并糖尿病或高血壓等。腎小球濾過率＜60ml/min時，發生急性腎功能不全的風險增加。 骨改良藥物引起的腎損傷是可預防的。每次用藥前進行評估，包括腎功能和有無腎臟相關基礎性疾病；連續幾次評估無異常可適當延長評估間期；藥物治療期間，應密切監測尿常規和腎功能等。此外，適當延長輸注時間，必要時調骨改良藥物的劑量，同時及時予以對癥處理，可降低腎臟不良反應的發生率。 雙膦酸鹽類藥物引起的急性腎損傷通過治療多數是可逆轉的，少部分者可能轉為慢性腎病，故使用雙膦酸鹽類藥物時，應避免聯用有腎相關損害的藥物，并定期監測尿常規和腎功能。 輕中度腎功能不全者（肌酐清除率為30-80ml/min），可根據血清肌酐清除率調唑來膦酸劑量，使用帕米膦酸無需整劑量，但建議輸注時間應＞4h；嚴重腎功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），不推薦靜脈輸注帕米膦酸或唑來膦酸，伊班膦酸需減量至2mg，每3-4周1次，且每次輸注時間應＞1h。 來源于參考文獻 地舒單抗不經腎代謝，當出現腎功能下降時，應分析排查其他原因，無需立即調地舒單抗的劑量。 另外，當發生骨改良藥物相關的急性腎損傷時，若調整用藥方案2周后腎功能相關指標仍未恢復者（除肌酐清除率下降外，還包括持續性蛋白尿或24 h尿蛋白定量＞1g），提示已存在一定程度的腎損傷，應盡早進行干預并治療。 （四）低鈣血癥 低鈣血癥為血清總鈣<2.12mmol/L或鈣離子水平＜1.33mmol/L。骨改良藥物低鈣血癥的發生率有差異，為1-39%。 來源于參考文獻 臨床表現： 1）心血管系統急性表現為QTc間期延長、2:1房室傳導阻滯或二度以上房室傳導阻滯、低血壓、心肌病、心臟衰竭； 2）呼吸系統急性表現為喉喘鳴、支氣管痙攣； 3）神經系統急性表現為癲癇發作、感覺異常（口周和四肢）、手足抽搐、昏迷，慢性表現為椎體外系反應（Fahr綜合征）、假性腦瘤、神經精神癥狀（焦慮、抑郁、雙相障礙）； 4）眼科慢性表現為白內障、角膜鈣化、視神經乳頭水腫； 5）牙科慢性表現為牙形態改變、牙釉質發育不全； 6）皮膚慢性表現為脫發、干皮病。部分輕度低鈣血癥者可無明顯臨床表現。 骨改良藥物治療期間，尤其是初始治療階段，應定期監測電解質水平，定期復查心電圖。因地舒單抗引起的低鈣血癥發生率相對較高，且可能致較嚴重的低鈣血癥，甚至危及生命，故在地舒單抗治療期間，應密切監測血鈣水平，尤其是初始治療數周內，同時給予補充鈣、鎂和維生素D。 低鈣血癥的主要治療目標為糾正低鈣，控制癥狀，避免嚴重并發癥的發生。因此，建議接受骨改良藥物治療者（除了出現高鈣血癥者）每天至少補充鈣（500mg）和維生素D（400 IU），并定期監測血清鈣或鈣離子含量。 低鈣血癥者禁用地舒單抗。低鈣血癥者慎用雙膦酸鹽類藥物。 參考文獻： 1骨改良藥物安全性管理專家共識[J].中華腫瘤雜志,2021, 43(6):622-628 2氯膦酸二鈉防治惡性腫瘤骨轉移臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2020,25(1):64-70 3原發性骨質疏松癥診療指南(2017)[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2017,10(5):413-431 4地舒單抗在骨質疏松癥臨床合理用藥的中國專家建議[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2020,13(6):499-505 聲明：本文為原創內容，作者punoka，僅用于學習交流！ |
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