早讀 | CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預后。約70%的乳腺癌患者為激素受體（hormone receptor， HR）陽性和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）陰性。自首個CDK4/6抑制劑哌柏西利于2015年獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準，CDK4/6抑制劑分子靶向藥物的應用改變了HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得突破性改善。2018年美國臨床實踐中接受CDK4/6抑制劑+內分泌一線治療的患者比例已達到48.7%，但在中國CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療臨床應用相對滯后，為了加深臨床醫師對此類藥物的認知，國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會和中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會組織相關領域專家，制定了CDK4/6抑制劑臨床專家診療共識，介紹此類藥物的作用機制、臨床獲益和不良反應特征，指導臨床使用及療效的監測并管理相關不良反應。

CDK4/6抑制劑高效精準地抑制乳腺癌細胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細胞周期從G1期到S期的進程，從而抑制腫瘤細胞增殖。同時，CDK4/6抑制劑抑制上游雌激素受體信號通路的表達，與內分泌治療之間存在協同增效的作用，達到延緩和逆轉內分泌耐藥。

CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor， AI）的臨床研究（PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7）均入組一線治療的HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者（表1）。盡管每個研究的無進展生存時間（progression-free survival,  PFS）略有差異，但與AI相比，CDK4/6抑制劑聯合方案均降低疾病進展風險近50%，風險比（hazard ratio，HR）為0.54～0.58。目前，僅MONALEESA-7研究的總生存率有了初步結果，Ribociclib聯合內分泌治療絕經前和圍絕經期患者隨訪42個月，總生存率分別為70.2%和46.0%，死亡風險下降約30%，其他研究的總生存率結果尚未達到，但基于Flatiron電子病歷的美國真實世界研究，驗證了哌柏西利在晚期一線治療中總生存時間（overall survival， OS）的獲益。

HR陽性和HER-2陰性局部晚期和（或）轉移性乳腺癌且不合并內臟危象的患者，均是CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的適用人群。中國晚期乳腺癌規范診療指南和歐洲腫瘤內科學會指南定義，內臟危象是通過癥狀和體征、實驗室檢查和疾病快速進展評估的器官功能障礙。有癥狀、高腫瘤負荷的內臟轉移并不全是內臟危象，內臟危象是同時伴隨重要的器官損害，臨床上可能迅速導致器官功能衰竭，進而危及生命，需要采取最快速有效的治療。內臟危象包括：(1)肺淋巴管轉移并且靜息狀態下需要吸氧；(2)靜息時呼吸困難迅速加重，胸腔積液引流未能緩解；(3)彌漫肝轉移且膽紅素≥1.5倍正常上限（無膽道梗阻的情況下）；(4)廣泛的骨髓轉移；⑸腦膜轉移；⑹有癥狀的腦實質轉移。骨髓廣泛轉移臨床化療耐受性差的患者，可以考慮CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物治療。

基于CDK4/6抑制劑的臨床研究數據，輔助內分泌治療期間復發、或輔助內分泌治療結束1年內復發的HR陽性和HER-2陰性晚期乳腺癌患者，均可考慮使用CDK4/6抑制劑聯合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯合AI治療。輔助內分泌治療結束1年后復發或初診即為轉移性的HR陽性和HER-2陰性乳腺癌患者，可考慮CDK4/6抑制劑聯合AI治療。化療和單藥內分泌治療僅作為備選的傳統治療方案（圖1）。

根據FDA藥品說明書，藥品介紹見表3。

CDK4/6抑制劑主要被肝藥酶CYP3A代謝，CYP3A抑制劑、誘導劑和敏感底物可能與CDK4/6抑制劑存在著相互作用。CYP3A抑制劑會降低CDK4/6抑制劑的代謝，使藥物濃度增加，導致不良反應增加，CDK4/6抑制劑應避免和強效CYP3A抑制劑聯用，如不能避免同時使用，應降低CDK4/6抑制劑的使用劑量。CYP3A誘導劑會加快CDK4/6抑制劑的代謝，可能會影響CDK4/6抑制劑的療效，因此，CDK4/6抑制劑應避免和強效CYP3A誘導劑聯用。因CDK4/6抑制劑會增加CYP3A敏感底物的暴露量，CDK4/6抑制劑與治療指數較窄的底物聯合使用，可能會導致敏感底物的毒性增加，所以聯用時可能需要降低CYP3A敏感底物的劑量。聯合用藥的類型和CDK4/6抑制劑使用的注意事項詳見表4。

CDK4/6抑制劑不良反應類型有所不同（詳見不良反應管理內容）。基于藥物的不良反應差異，特殊人群使用見表5。用于老年人群時，CDK4/6抑制劑在安全性方面均未觀察到與年輕人群的差異。臨床研究發現，Ribociclib可能引起QT間期延長，所以合并心血管基礎疾病或者合并用藥的患者應謹慎使用Ribociclib。阿貝西利常伴有腹瀉和增加靜脈栓塞的風險，因此，要謹慎用于胃腸疾病患者以及合并有血栓或高凝狀態的乳腺癌患者。對于基礎骨髓功能欠佳的患者，要謹慎選擇哌柏西利和Ribociclib及其初始劑量。肝膽疾病的患者，在肝功能重度損傷的情況下CDK4/6抑制劑需要減量。CDK4/6抑制劑均具有胚胎毒性，孕婦禁用。

根據FDA藥品說明書，CDK4/6抑制劑的臨床監測指標、頻率和相關管理建議見表6。CDK4/6抑制劑均需監測血常規，尤其是在前2個治療周期；多重化療后的患者或者老年患者建議每周監測血常規。阿貝西利和Ribociclib還需要監測肝功能，Ribociclib需要監測心電圖和血清電解質。

晚期患者注重療效的同時，同樣需要關注其治療相關不良反應和生活質量。CDK4/6抑制劑相關研究證實，其治療療效達到并超出了患者的預期，不良反應與患者預期相當或優于預期，可以耐受。

CDK4/6抑制劑研究數據顯示，哌柏西利和Ribociclib治療最常見的不良反應為中性粒細胞減少，阿貝西利最常見不良反應為腹瀉，服用阿貝西利或Ribociclib都可能出現3～4級的肝轉氨酶升高，阿貝西利有5%患者出現靜脈栓塞，Ribociclib治療的患者中3%～7%出現QT間期延長。CDK4/6抑制劑治療相關的間質性肺病（interstitial lung disease， ILD）或肺炎發生率較低，但出現相應癥狀，仍需要關注并隨訪。臨床實踐中不良反應相應管理見表7。

1.中性粒細胞減少：中性粒細胞減少是CDK4/6抑制劑最常見的不良反應類型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒細胞減少的比例最高，3～4級中性粒細胞減少的比例為60%～66%。盡管臨床研究數據顯示，哌柏西利引起中細粒細胞減少的發生率較高，但中性粒細胞減少性發熱的發生率僅為1.8%。CDK4/6抑制劑的中性粒細胞減少在亞裔患者中發生率更高。PALOMA-2研究顯示，亞洲患者的中性粒細胞減少發生比例高于非亞洲患者，阿貝西利的Monarch-plus研究顯示，中國患者中性粒細胞減少的發生率高于全球患者。CDK4/6抑制劑引起骨髓抑制的機制不同于化療，CDK4/6抑制劑引起細胞周期阻滯，不引起細胞凋亡，停藥后骨髓細胞恢復增殖，中性粒細胞減少是可逆的，不會影響生活質量。

專家組推薦意見：建議患者在中性粒細胞計數≥1 000/mm³開始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個周期的第1天和第14天監測血常規。如果出現≤2級中性粒細胞減少，無需調整劑量；如果出現3級中性粒細胞減少伴發熱或者4級中性粒細胞減少，需要立刻停藥，待恢復至≤2級，降低1個劑量治療，可考慮使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）治療；首次出現3級中性粒細胞減少，無需調整劑量，如果3級中性粒細胞減少再次出現，需要停藥待恢復至≤2級中性粒細胞減少，降低1個劑量治療。多重化療后的患者或者老年患者建議每周監測血常規。

2.腹瀉：阿貝西利最常見的不良反應為腹瀉，3級腹瀉發生率為9%，腹瀉對患者的生活質量有不良影響。動物實驗顯示，阿貝西利治療后出現增生性腸病，其形態學特征為微絨毛嚴重喪失和腸上皮細胞空泡變性；而哌柏西利和Ribociclib對腸上皮細胞形態沒有影響，CDK9作為一種轉錄調節蛋白，可能介導了阿貝西利治療引起的腸道毒性和腹瀉。盡管目前沒有證據表明腸道損傷或腹瀉是否會影響患者腸道營養吸收，但需要關注長期出現此類不良反應是否會影響晚期腫瘤患者的營養吸收。嚴重的腹瀉會引起電解質紊亂，增加QT間期延長的風險，因此腹瀉的管理需要重視。腹瀉分級（較基線）為1級：<4次/d；2級：4～6次/d；3級：>6次/d；4級危及生命。

專家組推薦意見：患者在首次出現稀便時開始抗腹瀉治療，進食軟質易消化的食物，癥狀嚴重時及時就醫。通過止瀉藥物和調整CDK4/6抑制劑劑量可有效控制腹瀉。

3.QT間期延長：嚴重QT間期延長的患者有猝死風險。Ribociclib治療會增加心臟毒性的風險，包括QTcF>480 ms或QTcF>500 ms、與基線相比QT延長>60 ms；而QT間期延長通常會導致Ribociclib治療中斷和降低劑量。晚期乳腺癌患者暴露于多種含心臟毒性的化療藥物，因此，更容易發生心律失常或心功能障礙。Ribociclib治療時，為了監測心臟事件，需要在治療的第1個周期的第1天和第15天以及后續治療周期的第1天監測心電圖和血清電解質，避免Ribociclib與已知具有延長QT間期潛在風險的藥物聯用，尤其是抗心律失常藥物和其他已知可延長QT間期的藥物。

4.靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）：VTE事件包括深靜脈血栓、盆腔靜脈血栓、腦靜脈竇血栓、鎖骨下和腋靜脈血栓，下腔靜脈血栓以及肺栓塞。VTE的發生直接影響患者的生活質量和長期預后，患者死亡和并發癥的風險明顯增高。一項Meta分析對比了CDK4/6抑制劑或內分泌單藥治療晚期乳腺癌，阿貝西利治療發生VTE的風險最高，匯總風險比為6.77；哌柏西利和Ribociclib的風險相當，分別為2.33和2.19；在早期乳腺癌阿貝西利輔助治療研究中也有2.3%的患者發生VTE，0.9%為肺栓塞。因此，CDK4/6抑制劑治療期間需關注和預防VTE的出現，監測患者深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，如有異常及時請相關科室會診并進行藥物治療。如果血栓沒有危及生命，通常可以繼續抗腫瘤治療，同時根據相關科室意見進行抗血栓治療。

5.肝毒性： Ribociclib的3～4級肝毒性反應發生率略＞10%；阿貝西利的3～4級肝毒性發生率為3.8%～6.4%。因此建議，在Ribociclib或阿貝西利治療的前2個周期的第1天和第15天以及后續治療周期的第1天監測肝功能。哌柏西利導致的肝毒性出現較少，通常不需要監測肝功能。天門冬氨酸氨基轉移酶和（或）谷氨酸氨基轉移酶分級：1級：1～3×ULN（正常值上限）；2級：＞3～5×ULN；3級：5～20×ULN；4級>20×ULN。

6．ILD：CDK4/6抑制劑治療相關的ILD發生率極低。哌柏西利、Ribociclib、阿貝西利相關的任何級別ILD或肺炎發生率分別為1.0%、1.1%和3.3%，3或4級IDL發生率分別為0.1%、0.3%和0.6%；哌柏西利無ILD致死病例，Ribociclib和阿貝西利引起的ILD死亡率分別為0.1%和0.4%。FDA特別警告，CDK4/6抑制劑治療期間可能出現ILD的風險。藥物誘導ILD分級：1級（輕度）：無癥狀，僅影像學表現；2級（中度）：有癥狀，但不干擾日常生活活動；3級（重度）：有癥狀，且干擾日常生活活動或有吸氧指征；4級（危及生命或致殘）：危及生命或需要呼吸機支持；5級（致死性）：死亡。

乳腺癌患者不僅承受疾病帶來的壓力，同時還要面對乳房缺失導致的心靈創傷。延長生存時間和提高生活質量是晚期乳腺癌治療的兩大重要目標，尤其是晚期乳腺癌患者，體能狀況可能較早期患者差，因此在治療的同時，更要關注治療對其生活質量的影響。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療并未明顯影響患者生活質量，由于治療的有效性，可減輕患者疼痛，提高患者的生活質量。中國各大指南和共識一致推薦，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療藥物用于HR陽性和HER-2陰性晚期乳腺癌的一線治療，這積極推動了CDK4/6抑制劑的臨床可獲得性，使廣大患者獲益。