諾獎靶點新藥！美國FDA批準默沙東創(chuàng)新腫瘤藥Welireg：第一個HIF-2α抑制劑，治療VHL綜合征相關腫瘤!

Welireg（圖片來源：medpagetoday.net）

2021年08月14日訊 /生物谷BIOON/ --默沙東（Merck & Co）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準Welireg（belzutifan，開發(fā)代碼：MK-6482），該藥是一種缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑，用于治療希佩爾·林道綜合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合征，VHL病）成人患者，這些患者不需要立即手術、需要治療與VHL綜合征相關的腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。

Welireg是美國FDA批準的第一款HIF-2α抑制劑療法，該藥通過優(yōu)先審查程序獲得批準。此前，FDA已授予Welireg突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格（ODD）。作為HIF-2α抑制劑，Welireg可降低與細胞增殖、血管生成和腫瘤生長相關的HIF-2α靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達。值得一提的是，導致發(fā)現(xiàn)HIF-2α的VHL生物學研究于2019年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

Welireg是默沙東腫瘤學管線中的一款新型藥物，作為第一個也是唯一一個獲批用于治療VHL綜合征患者的系統(tǒng)性療法，該藥擴大了默沙東的腫瘤學投資組合。VHL綜合征是一種罕見而嚴重的遺傳性疾病，與多個器官發(fā)生癌癥的高風險相關，癌癥仍然是VHL綜合征患者的主要死亡原因之一。

在Welireg之前，尚無獲批用于治療VHL相關腫瘤的系統(tǒng)性療法。在2期Study-004研究中，接受Welireg治療的VHL相關腫瘤患者，表現(xiàn)出高緩解率和持久緩解。FDA對Welireg的批準標志著一個重大進步，將引入一種系統(tǒng)療法，有潛力改變某些類型VHL相關腫瘤患者的當前治療模式。

用藥方面，Welireg（40mg片劑）推薦劑量為120mg，每日一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。需要注意的是，Welireg的藥物標簽中附有一則黑框警告，提示：懷孕期間服藥可能導致胚胎-胎兒損傷，在開始服用Welireg之前需要驗證懷孕狀態(tài)。Welireg會導致某些激素避孕藥無效。醫(yī)生在處方Welireg時應告知患者這些風險，以及采取有效非激素避孕的必要性。

默沙東研究實驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士表示：“Welireg是第一個也是唯一一個經(jīng)批準的針對特定類型VHL相關腫瘤患者的系統(tǒng)療法，代表了受這種罕見疾病影響的患者的重要新治療選擇。今天FDA對Welireg的批準標志著一個重要的里程碑，體現(xiàn)了默沙東致力于為更多患者提供創(chuàng)新治療方案的承諾。”

Study-004研究數(shù)據(jù)（點擊圖片查看大圖）

此次批準，基于開放標簽2期Study-004研究（NCT03401788）的數(shù)據(jù)。該研究結果顯示，在VHL相關RCC患者（n=61）、VHL相關CNS血管母細胞瘤患者（n=24）、VHL相關pNET患者（n=12）中，Welireg治療表現(xiàn)出持久緩解。

具體療效數(shù)據(jù)為：（1）在VHL相關RCC患者中，確認的客觀緩解率（ORR）分別為49%（95%CI:36-62），均為部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時間（DoR）尚未達到（范圍：2.8+至22.3+個月）；在應答者中（n=30），有56%（n=17/30）在至少12個月后仍然緩解，起效時間（TTR）中位數(shù)為8個月（范圍：2.7至19個月）。（2）在VHL相關CNS血管母細胞瘤患者中，ORR為63%（95%CI:41-81），完全緩解率（CR）為4%（n=1）、PR為58%（n=14），中位DoR尚未達到（范圍：3.7+至22.3+個月）；在應答者中，73%（n=11/15）在至少12個月后仍有應答，TTR中位數(shù)為3個月（范圍：3-11個月）。（3）VHL相關pNET患者中，ORR為83%（95%CI:52-98）、CR為17%（n=2）、PR為67%（n=8），中位DoR尚未達到（范圍：10.8+至19.4+個月）；在應答者中，50%（n=5/10）在至少12個月后仍有應答，TTR中位數(shù)為8個月（范圍3-11個月）。

安全性方面，接受Welireg治療的患者中有15%發(fā)生嚴重不良反應，包括貧血、缺氧、過敏反應、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反應而永久停藥。導致永久停藥的不良反應為頭暈和阿片類藥物過量（各1.6%）。

39%的患者因不良反應而中斷Welireg劑量。發(fā)生在＞2%患者中的需要中斷劑量的不良反應包括疲勞、血紅蛋白下降、貧血、惡心、腹痛、頭痛和流感樣疾病。13%的患者因不良反應而減少了Welireg的劑量。最常報告的需要減少劑量的不良反應是疲勞（7%）。

在接受Welireg治療的患者中，最常見的不良反應(≥25%），包括實驗室異常，包括：血紅蛋白降低（93%）、貧血（90%）、疲勞（64%）、肌酐升高（64%）、頭痛（39%）、頭暈（38%）、血糖升高（34%）和惡心（31%）。

belzutifan(MK-6482)化學結構式（圖片來源：medchemexpress.com）

VHL綜合征是一種罕見的遺傳病，每36000人中就有一人患上這種病（全世界20萬例，僅美國就有1萬例）。VHL綜合征患者有患良性血管腫瘤以及包括腎細胞癌（RCC）在內(nèi)的多種癌癥的風險。高達70%的VHL綜合征患者發(fā)生RCC，這是VHL綜合征患者死亡的主要原因。

VHL基因是一種重要的腫瘤抑制基因，其突變最早是在VHL綜合征患者中發(fā)現(xiàn)的。VHL蛋白是一種腫瘤抑制蛋白，其失活可異常激活腫瘤患者體內(nèi)的缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）蛋白。這種VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC腫瘤中被觀察到，導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內(nèi)積聚并激活，錯誤地發(fā)出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激良性和惡性腫瘤的生長。

Welireg的活性藥物成分為belzutifan（MK-6428），這是一種新型、強效、選擇性、口服HIF-2α抑制劑，靶向抑制HIF-2α，阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。belzutifan由Petolon Therapeutics公司研制，默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元里程碑款項將Petolon Therapeutics收購。

目前，belzutifan正在多個臨床研究中進行評估。除了治療VHL相關腫瘤患者的2期Study-004研究（NCT03401788）之外，belzutifan臨床開發(fā)計劃還包括治療晚期RCC的III期試驗（MK-6482-005；NCT04195750）、治療晚期實體瘤包括晚期腎癌的I/II期劑量遞增和劑量擴展試驗（NCT02974738）。（生物谷Bioon.com）

原文出處：FDA Approves Merck’s Hypoxia-Inducible Factor-2 Alpha (HIF-2α) Inhibitor WELIREG? (belzutifan) for the Treatment of Patients With Certain Types of Von Hippel-Lindau (VHL) Disease-Associated Tumors