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傳染性生物體和細胞損傷可以激活炎癥小體，從而介導組織炎癥和適應性免疫。這些機制的進化是為了抑制微生物的傳播并誘導受損組織的修復。然而，炎癥小體的慢性激活有助于導致免疫病理學的不必要炎癥反應。炎癥小體激活的細胞會經歷與釋放強效促炎細胞因子和特征不佳的細胞外囊泡 (EV) 相關的炎癥細胞死亡。由于炎癥小體誘導的EV可以在慢性炎癥患者中發出炎癥小體通路激活的信號并調節旁觀者細胞的激活，因此該研究對兩種EV類別的核糖核酸 (RNA) 組分和功能進行了系統分析。結果顯示從炎癥小體激活的巨噬細胞釋放的EV攜帶特定的RNA特征并含有干擾素 β(IFNβ)。EV相關的IFNβ在旁觀者細胞中誘導干擾素特征并抑制NLRP3炎癥小體反應。因此，EVs 可以作為炎癥小體激活的生物標志物，并通過限制旁觀者細胞中的NLRP3激活來防止全身性過度炎癥狀態。 
炎癥是免疫系統的重要反應，它進化來限制微生物感染，并且是修復無菌組織損傷所必需的。炎癥過程通常會消退，并且在消除感染性生物體并重新建立組織穩態后，可以恢復正常的組織和器官功能。然而，如果免疫反應不能阻止病原體，或者如果炎癥的無菌觸發持續存在，那么慢性、無法解決的炎癥就會發展并可能導致炎癥性疾病。傳染性生物、細胞應激或細胞損傷會通過微生物特征分子或修飾或錯誤定位的宿主分子的出現激活germline編碼的先天免疫信號受體，包括Toll 樣受體 (TLR) 和炎癥小體。雖然TLR激活誘導細胞內的轉錄重編程，從而誘導促炎細胞因子和I型干擾素 (IFN) 的表達，但炎癥小體控制促炎細胞因子（IL-1β和 IL- 18）和焦孔素(gasdermins)的翻譯后蛋白水解激活，它們共同協調了細胞死亡的促炎形式，稱為細胞焦亡。在過去的二十年里，基礎研究揭示了NLRP3炎癥小體的許多激活機制，包括需要兩個信號來實現通路激活：(1) 啟動信號，例如，由脂多糖 (LPS) 傳遞并由TLR4感知，它誘導NLRP3和pro-IL-1β的轉錄，和(2) 激活信號，例如，由晶體或成孔毒素傳遞，這使得形成具有蛋白水解活性的炎性體并因此最終釋放成熟的IL-1β、IL-18 和細胞焦亡的誘導。除了其免疫保護作用外，NLRP3炎癥小體的激活越來越被認為是不同炎癥性疾病發病機制中的一個促成因素。此外，NLRP3中的功能獲得性突變會導致一系列以全身炎癥為特征的冷熱蛋白相關周期性綜合征(CAPS)。對攜帶這些突變的小鼠的研究表明，NLRP3 過度活躍會導致多個器官的全身炎癥反應和病理。值得注意的是，IL-1β和IL-18缺乏僅部分挽救了否則會迅速致死的炎癥表型。同時，在該疾病模型中，全身性NLRP3介導的免疫病理完全需要caspase 1 和gasdermin D。這些數據表明，caspase 1和 gasdermin D依賴性因子是炎癥小體依賴性炎癥的重要介質，可作為炎癥小體活性的可靠生物標志物。過去幾十年的研究已經解析了許多炎癥小體激活的近端事件。然而，炎性體下游對炎癥反應的影響在很大程度上仍不清楚，這阻礙了我們對免疫病理學的理解，并對在更廣泛和復雜的疾病中轉化新的治療方法提出了挑戰。炎癥小體激活的一個這樣的后果是細胞外囊泡 (EV) 的釋放。由于幾乎所有體液中都存在膜狀隔室，因此EV代表了重要的細胞間通訊介質。EV 內含物受到保護免于降解，因此可以提供有用的生物標志物，指示導致EV釋放的上游事件，例如炎癥小體激活。EVs 通常根據它們的細胞來源進行分類：作為凋亡細胞泡釋放的凋亡小體、由質膜向外出芽形成的ectosomes和來自多囊泡體的外泌體。EV可以攜帶一組功能性蛋白質和核糖核酸 (RNA)，這在多種病理中不同于健康狀況。此外，從EV供體細胞轉移功能性RNA可以使受體細胞發生轉錄變化。因此，該報道研究了炎癥小體誘導的EVs有兩個目的：（1）表征炎癥小體激活后的EV成分，以闡明用于通路參與的新型EV相關生物標志物，以及（2）表征炎癥小體誘導的EVs對旁觀者細胞提供對炎癥小體激活下游炎癥反應的新機制洞察。
因此，該研究表征了人巨噬細胞在多種炎癥觸發物（包括炎性體和TLR刺激物）刺激下釋放的EVs轉錄貨物。確定了由不同NLRP3激活劑誘導的保守RNA含量，這里定義為EV相關的NLRP3特征，它不同于TLR誘導的EV的 RNA成分，因此可能與生物標志物的發展具有臨床相關性。此外，發現NLRP3誘導的EV含有IFNβ蛋白，其在受體巨噬細胞中誘導干擾素刺激基因 (ISG)，并可以限制未引發的EV受體巨噬細胞中的炎性體反應。
炎癥小體EV在受體細胞中誘導不依賴于NLRP3表達的IFN特征
Budden CF, Gearing LJ, Kaiser R, Standke L, Hertzog PJ, LatzE. Inflammasome-induced extracellular vesicles harbour distinct RNA signatures and alter bystander macrophage responses. J Extracell Vesicles. 2021Aug;10(10):e12127. doi: 10.1002/jev2.12127. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34377374;PMCID: PMC8329986.
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