Ann Oncol綜述 | 小細胞肺癌免疫治療的進展與挑戰

IMPOWER 133研究和CASPIAN研究設計間的差異：IMPOWER 133研究化療方案中僅采用卡鉑，兩組給藥最多4個周期，兩組患者均可接受預防性顱腦放療（PCI）。相反，CASPIAN中，化療方案中允許采用順鉑，度伐利尤單抗組接受4周期治療而對照組可最多接受6周期治療，而僅對照組納入PCI治療后的患者。兩項研究均允許接受ICI的維持治療，IMPOWER 133和CASPIAN研究分別接受包括誘導治療在內、中位7個劑量的阿特珠單抗或度伐利尤單抗治療。CASPIAN 研究顯示，度伐利尤單抗聯合化療較對照組改善OS：12.9m vs 10.5m（HR 0.75, 95% CI:0.62-0.91, p=0.003），但第二隊列度伐利尤單抗聯合曲美木單抗和化療組未達到OS預設的效能界限，OS無獲益。

2項隨機、II期臨床研究進展：REACTION研究中2個周期誘導化療后有反應的患者將隨機接受帕博利珠單抗聯合化療或單純化療，盡管已報告OS存在統計學上的獲益，且交叉率達30%，但主要研究終點PFS未達到。類似地，ECOG-ACRIN5161研究中免疫聯合化療也未達到PFS獲益60%的預設效能。

免疫聯合化療一線SCLC應用的安全性數據：與化療組相比，聯合免疫治療未顯著增加3級及以上毒性的發生率。IMPOWER 133研究、CASPIAN研究和KEYNOTE 604研究均顯示，免疫聯合化療能維持生活治療（QoL）并在某些情況下延遲了患者報告的癥狀、功能和全球健康狀況QoL的惡化。

免疫聯合化療一線SCLC的療效預測指征未明：IMPOWER 133研究顯示兩組中患者良好的身體狀況、乳酸脫氫酶≤正常上限和腫瘤最長徑總和低于中位數值與更長的生存獲益相關。與對照組相比，阿特珠單抗組上述人群的占比更高。但尚未確定阿特珠單抗獲益的預測因子。同樣，CASPIAN研究中，一項探索性分析報告指出，從免疫聯合化療中長期獲益（PFS≥12m）的SCLC患者的比例高于對照組（16.4% vs 4.5%），但與長期獲益的臨床特征尚未明確。

更多探索ICI在ED-SCLC的療效的II/III期臨床研究正在進行中，包括：avelumab、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、HLX-10和阿特珠單抗聯合trilaciclib。此外，新的免疫信號通路正在被探索，如T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域（TIGIT）被發現在74%的LD-SCLC樣本中表達，已開展tiragolumab（TIGIT抑制劑）聯合阿特珠單抗和卡鉑/依托泊苷的III期隨機臨床研究。SCLC高表達一種單唾液酸神經節苷脂—focusyl-GM1，BMS986012單抗高度結合focusyl-GM1并在II期臨床一線聯合鉑類/依托泊苷中證實安全可耐受，現已開展BMS986012單抗聯合納武利尤單抗和鉑類/依托泊苷的II期臨床研究。其他新免疫治療方法還包括靶向DLL3的CAR-T細胞療法；雙特異性T細胞抗體（抗CD3和抗DLL3）的AMG757擴展研究，AMG757研究初始數據提示52例既往接受至少一線治療的患者RR為14%，中位緩解持續時間達6.2m，3級及以上治療相關不良事件發生率23%。

放射治療（RT）誘導的腫瘤免疫原性細胞死亡，是否足以將典型的免疫抑制微環境轉變為能啟動系統反應的免疫原性環境，這一問題仍懸而未決。同樣，立體定向放療可能較常規放療能誘導更宜誘導促炎微環境。腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）是TME中主要細胞成分之一，腫瘤組織中存在大量CAFs的浸潤被認為與不良預后相關。再者，肺部腫瘤的CAFs接受高劑量放療后仍保持免疫抑制能力。因此，放療的劑量和周期可能與SCLC完成cCT-RT 后接受ICI治療的療效相關。STIMULI研究顯示，與每天1次RT方案比較，每天2次放療方案聯合免疫鞏固治療的獲益更優。cCT-RT治療后CAFs是否影響ICI療效值得進一步探索。

cCT-RT聯合ICI是目前在LD-SCLC探索中的治療策略。近期一項I/II期林場研究納入40例LD-SCLC患者接受cCT-RT聯合帕博利珠單抗已報告良好的耐受性和療效結果（RR：79%，mPFS：19.7m，OS：39.5m）。基于該研究，LD-SCLC中多項ICI聯合/鞏固研究正在進行。

毋庸置疑ICIs已成為ED-SCLC治療策略進展的里程碑。盡管SCLC存在高TMB，但SCLC從ICIs中的獲益程度與不同于NSCLC，兩種肺癌亞型之間的某些差異可能是部分原因。60%的NSCLC患者PD-L1表達陽性，而SCLC中總體PD-L1陽性的患者占比為15%甚至更低，并且大多數PD-L1表達在免疫細胞而非腫瘤細胞（50% vs 6%）。

除TMB和PD-L1外，腫瘤微環境也與腫瘤免疫原性相關。因SCLC患者病情惡化快和腫瘤細胞高增殖帶來的高壞死率，故SCLC的免疫表型的數據有限。而免疫表型間的差異可能是ICIs在NSCLC和SCLC間療效差異原因。因此，盡管SCLC存在高TMB，但基質中的免疫抑制模型、缺乏抗原呈遞和有限的PD-L1表達提示SCLC中免疫原性T細胞較少，這可能導致SCLC免疫無知表型，負面影響免疫應答療效。基于NSCLC數據，因細胞毒性導致新抗原亞克隆性質，聯合化療可能不能完全克服此免疫表型。以上因素可能解釋ICIs單一治療模式在SCLC療效有限，和免疫聯合化療未獲得更優療效的原因。

近期SCLC的基因表達譜研究，根據4個關鍵轉錄調控因子的差異可將SCLC分為4種主要亞型：ASCL1（A）、NEUROD1 （N）、POU2F3（P）和YAP1（I），這種新的分類方法可能對治療產生影響。已報道IMPOWER 133研究中，上述亞型占比SCLC-A（23%）、SCLC-N（18%）、SCLC-I（18%）和SCLC-P（7%），該研究未按照此亞型分層分析，僅在阿特珠單抗聯合組中觀察到4中亞型的OS的改善，包括在SCLC-I亞型的OS改善較其他亞型更為明顯，而SCLC-P亞型的OS在兩組中均最差，提示SCLC-I亞型和SCLC-P亞型可能分別預測較好和較差的生存預后。

IMPOWER 133研究中，87%和34%的患者檢測了腫瘤和免疫細胞中血液TMB和PD-L1的表達，在腫瘤或免疫細胞上的PD-L1表達≥1%的患者占比為52.6%，但多見于免疫細胞而非腫瘤細胞。探索性分析發現，IMPOWER 133研究中患者接受阿特珠單抗獲益程度與血液TMB水平（10或16 mut/Mb）和PD-L1臨界值（≥1%或≥5%）無相關性。同樣，CASPIAN研究中兩組227例患者（52%）的PD-L1表達可評估，但95%和78%的患者PD-L1在腫瘤和免疫細胞上的表達均＜1%，試驗組OS獲益與PD-L1（臨界值1%）的表達無相關性；對35%的患者進行tTMB評估未顯示出與OS獲益的相關性。KEYNOTE 604研究顯示患者PD-L1陽性（≥1%）和PD-L1陰性（＜1%）的PFS和OS HRs相似。以上數據表明，臨床特征、PD-L1和TMB都不是SCLC接受ICIs治療的強療效標志物。

REBIMMUNE研究旨在收集NSCLC和SCLC接受ICIs后進展時的腫瘤組織。但因SCLC的腫瘤標本不足而難以闡明獲得性耐藥機制。液體活檢可評估循壞腫瘤DNA，且是療效的替代指標，也是獲得性耐藥治療機制的可獲取和非侵入性信息來源，即使在SCLC中，液體活檢的應用是否可以作為探索SCLC耐藥機制的有效手段，值得進一步評價。

II/III期ICIs研究中納入患者的中位年齡≤65歲，且身體狀況良好（PS，0或1）。但真實世界中，SCLC診斷時的中位年齡為71歲，且隨時間推移老年（≥70歲）SCLC患者的占比增加。在晚期NSCLC中，免疫衰老表型與年齡（臨界值65歲）無關，在SCLC中，年齡（臨界值65歲）與生存獲益的相關性存在爭議。KEYNOTE 604研究表明從帕博利珠單抗治療中獲益與年齡無關；但CASPIAN研究顯示度伐利尤單抗治療與年齡（臨界值65歲）死亡風險降低存在差異。但IMPOWER 133研究中觀察到，阿特珠單抗在老年人群（≥65歲）中死亡風險的程度降低比65歲以下更高（HR 0.53 vs 0.92）。

真實世界中，超過1/3的SCLC患者PS評分為2，15%的患者PS評分為3-4。老年SCLC患者中，高達60%的患者PS評分為2，與更差的生存相關。而吸煙與SCLC發生發展密切相關，吸煙相關慢性疾病的治療而合并用藥可能會影響ICIs的療效。PS評分作為SCLC和NSCLC接受ICIs治療療效預后因素，PS≥2的SCLC患者前期采用免疫化療策略具有挑戰性。REACTION研究納入小部分（5%）PS為2分的SCLC患者， 2周期鉑類/依托泊苷治療達到CR和PR后PS評估為1或1的患者第3周期隨機接受免疫化療。此外，正在進行的SPACE研究和MAURIS研究招募PS評分2的患者，將有助于評估能否從免疫聯合化療中獲益。

18%的ED-SCLC患者基線存在腦轉移，2年后則達到80%。PCI作為有效降低中樞進展的治療策略，需接受每8周一次的腦MRI檢查。無癥狀或未經治療的腦轉移患者是否應該接受ICIs仍存在爭議。SCLC腦轉移顯示出活躍的免疫微環境，提示免疫治療藥物的應用存在可能。

II/III期臨床研究中免疫化療組基線納入腦轉移患者的比例為9%-14.2%，所有研究允許納入無癥狀或經治的腦轉移患者。CASPIAN研究中，有無腦轉移接受度伐利尤單抗聯合治療的OS獲益相似；而IMPOWER 133和KEYNOTE 604研究中，聯合阿特珠單抗和帕博利珠單抗均未改善腦轉移亞組患者的生存。但因腦轉移亞組患者數量有限和置信區間較寬，難以得出確切結論。CASPIAN只允許對照組接受PCI治療，而其他試驗免疫化療組約10%患者接受PCI。盡管CASPIAN研究不允許度伐利尤單抗聯合組接受PCI，但與化療對照組相比，出現腦轉移的患者占比近似（11.6% vs 11.5%）。但在IMPOWER 133試驗中，兩組未接受PCI的患者中20%出現了腦部新病灶，而接受PCI的患者僅為5%。綜上，PCI治療在免疫化療治療策略中應用仍不明確。

一線III期臨床研究中納入40%的患者存在肝轉移，與化療組比較，IMPOWER133、CASPIAN和KEYNOTE 604均顯示免疫聯合化療未在肝轉移亞組患者中獲得生存獲益；但在化療組中，存在肝轉移患者的OS較無肝轉移患者低30%。因此，在ED-SCLC患者亞組中，肝轉移應作為分層因素探索其他免疫治療藥物應用情況。鞏固放療作為ED-SCLC化療后的潛在治療策略，NCT03043599研究顯示ED-SCLC接受含鉑化療和胸部放療后，伊匹木單抗聯合納武利尤單抗沒有顯著改善PFS。但免疫化療后鞏固胸部放療的作用尚未得到充分研究。一項I期研究報告38例ED-SCLC患者接受誘導化療后帕博利珠單抗聯合鞏固放療，短期內嚴重不良事件發生率較低且臨床獲益有限。正在進行的MAURIS研究、RAPTOR研究、NCT02402920和NCT03923270研究可能有助于回答上述問題。

Cancer Express

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