腫瘤代謝表型特征及藥物開發機會

新陳代謝異常是癌癥的一個主要標志。異常的癌癥代謝，如有氧糖酵解和增加的合成代謝途徑，在腫瘤的發生、轉移、耐藥性和癌癥干細胞中起著重要作用。眾所周知的致癌信號通路， PI3K/AKT、Myc和Hippo通路，介導代謝基因的表達，增加代謝酶的活性。反之亦然，解除代謝途徑導致細胞信號轉導途徑的缺陷，反過來為抑制癌細胞增殖提供能量。正在進行的研究和臨床試驗集中于通過小分子或飲食干預（如禁食、熱量限制和間歇性禁食）來抑制代謝酶。

在20世紀20年代，Otto Warburg發現，與正常細胞不同的是，呼吸機制在癌細胞中受損，特別是在線粒體中。因此，癌細胞不使用氧化磷酸化(OXPHOS)。相反，它們通過糖酵解獲得ATP。即使在富氧的環境中，它們也高度依賴于糖酵解（即有氧糖酵解）。

最近的研究顯示，癌細胞的線粒體可以保持完整，可以使用OXPHOS產生能量。盡管有這種OXPHOS的能力，但許多類型的腫瘤仍依賴于有氧糖酵解來為生長和適應缺氧的腫瘤微環境。

腫瘤是由致癌基因和腫瘤抑制基因的突變引起的。這些基因突變直接調控代謝酶的表達和活性。例如，c-MYC激活谷氨酰胺攝取，TP53調節癌細胞中的脂質代謝。癌細胞的異常代謝不僅僅是一種遺傳突變表型。它還直接影響腫瘤信號轉導途徑和細胞反應。基于這一概念，在許多研究和臨床試驗中研究針對特異性代謝表型的下一代抗癌藥物。

腫瘤代謝通路（Cells 2020, 9, 2308）

葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代謝途徑中的代謝酶被認為是有吸引力的藥物靶點。癌細胞上調糖酵解酶的表達及其酶活性，以促進有氧糖酵解。

2-Deoxy-Glucose (2DG)

2-脫氧葡萄糖(2DG)，它結合并抑制HK2，降低糖酵解，并最終誘導多種癌癥類型（如前列腺癌）中ROS介導的細胞凋亡。

抑制LDH

NAD+的再生對于有氧糖酵解至關重要。LDH催化丙酮酸向乳酸轉化，再生NAD+。抑制LDH酶活性的藥物正在被研究中。PSTMB通過抑制LDH誘導肺癌、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤細胞凋亡. FX-11, galloflavin, gossypol也通過LDH抑制，發揮抗癌作用。

乳酸

乳酸是有氧糖酵解的最終產物，通過MCT-1轉運體分泌到腫瘤微環境中. 當與二甲雙胍聯合使用時，MCT-1抑制劑AZD3965可阻斷乳酸介導的腫瘤進展，并具有顯著的抗癌作用(NCT01791595)。

谷氨酰胺

谷氨酰胺代謝對不受抑制的癌癥生長也很重要。谷氨酰胺代謝參與多種細胞過程，包括三羧酸循環、脂肪酸合成和氧化還原穩態。阻斷營養物質的攝取是抑制特定代謝途徑的有力策略。GPNA和V-9302被開發用于抑制谷氨酰胺轉運體SLC1A5，并在多種癌細胞系中具有抗癌作用。在線粒體中，谷氨酰胺被GLS和其他轉氨酶轉化為谷氨酸。CB-839（NCT03057600）在三陰性乳腺癌中抑制GLS并具有抗癌作用，此外非小細胞肺癌（NCT04250545），復發性難治性多發性骨髓瘤的臨床也在招募中（NCT04250545，NCT03798678）。

脂肪酸

氨基乙酸(Aminooxyacetic acid，AOA)抑制轉氨酶活性，從而下調氨基酸和核苷酸的生物合成. 從頭脂肪酸合成，對癌癥進展的重要性。FASN介導脂肪酸合成的延伸步驟，是一個潛在的藥物靶點。FASN抑制劑FASNall可有效降低HER2+乳腺癌的腫瘤負擔。

甲戊酸途徑

膽固醇合成甲戊酸途徑在各種癌癥類型中被高度解除調控。他汀類藥物最初被用作降膽固醇藥物，通過下調甲戊酸途徑的限速酶HMG-輔酶a還原酶來抑制癌癥生長. 他汀類藥物的部分抗癌作用是由于間接抑制了Hippo通路。甲戊酸途徑抑制可降低RhoAGTPase的脂化，從而抑制轉錄共激活因子YAP/TAZ。

氧化磷酸化

研究發現氧化磷酸化（OXPHOS）在癌細胞中是完好的，某些類型的癌癥更依賴OXPHOS進行生物能學。因此，線粒體OXPHOS抑制可能是藥物開發的一個靶點。寡霉素和雙胍類藥物分別通過抑制復合物V和復合物I來抑制線粒體電子傳遞鏈，從而減少線粒體ATP的產生。OXPHOS抑制劑對多種癌細胞都有抗癌作用。OXPHOS抑制介導的能量應激誘導了AMPK的激活。考慮到AMPK抑制細胞合成代謝，包括脂肪酸合成、甲戊酸途徑和GLUT1的表達，這些OXPHOS抑制劑可以同時抑制多種代謝途徑。

代謝可塑性可以通過上調其他代謝途徑來補償代謝限制，以避免應激反應。例如，二甲雙胍，一種2型糖尿病藥物，通過抑制線粒體復合物I來抑制OXPHOS，但糖酵解作為一種代償機制增加。研究結果表明，聯合治療可用來克服代謝可塑性。這些療法使用代謝途徑抑制劑的組合來防止代謝補償。谷氨酰胺在Myc誘導的肝癌中代謝上調。GLS抑制顯著增加了無腫瘤生存率，但上調了轉酰胺酶、HK2、FASN和絲氨酸/甘氨酸合成等代償機制。聯合治療同時抑制這些通路可以協同抑制腫瘤生長。

癌細胞受到周圍環境的營養狀況的高度影響。由于食物攝取調節血液中的營養濃度，飲食組成是影響腫瘤微環境中代謝物濃度的主要因素。禁食協同增加了化療藥物的細胞毒性作用，。禁食模擬飲食(FMD)和間歇性禁食也會使抗癌藥物敏感，并具有顯著的抗癌作用。FMD通過干擾氧化還原穩態促進癌癥轉移，并激活腫瘤浸潤性淋巴細胞。同樣，間歇性禁食可抑制胰島素和IGF-1信號傳導。

與這些結果一致的是，研究發現飲食干預和代謝藥物之間存在協同效應。例如，二甲雙胍和間歇性禁食的聯合使用可有效地靶向癌癥的代謝可塑性。該聯合治療通過MCL1-凋亡軸誘導細胞毒性作用。

腫瘤代謝異常是腫瘤的特征性標志，也是腫瘤耐藥的重要機制。闡明不同代謝背景下藥物療效的改變，不僅對未來的藥物開發和臨床前研究很重要，而且對已經批準的藥物的重新臨床利用也很重要。新藥開發加老藥的重利用，是靶向腫瘤代謝的主要藥物開發策略。

1.Lee, C.-K.; Jeong, S.-H.; Jang, C.; Bae, H.; Kim, Y.H.; Park, I.; Kim, S.K.; Koh, G.Y. Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation. Science 2019, 363, 644–649

2.Kim, E.-Y.; Chung, T.-W.; Han, C.W.; Park, S.Y.; Park, K.H.; Jang, S.B.; Ha, K.-T.ANovel Lactate Dehydrogenase Inhibitor, 1-(Phenylseleno)-4-(Trifluoromethyl) Benzene, Suppresses Tumor Growth through Apoptotic Cell Death. Sci. Rep. 2019, 9, 3969.

3.Alwarawrah, Y.; Hughes, P.; Loiselle, D.; Carlson, D.A.; Darr, D.B.; Jordan, J.L.; Xiong, J.; Hunter, L.M.; Dubois, L.G.; Thompson, J.W.; et al. Fasnall, a Selective FASN Inhibitor, Shows Potent Anti-tumor Activity in the MMTV-Neu Model of HER2(+) Breast Cancer. Cell Chem. Biol. 2016, 23, 678–688.

4.Jae Hyung Park et al，Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets ，Cells 2020, 9, 2308