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導讀 肺癌是全球最常見的癌癥，其中小細胞肺癌是惡性程度最高的一種類型，具有進展快、轉移早、易復發等特點，約占新發肺癌總人數的15%左右。對于小細胞肺癌患者，過去幾十年里傳統治療方式（化療、放療等）并沒有顯著進展。盡管絕大多數患者在初次治療時對化療和放療敏感，但最后都不可避免地會面臨著化療耐藥和疾病進展的困境。對于這種難治性惡性腫瘤，如何改善患者預后是當下的研究重點。既往研究提示腫瘤內異質性可能會導致治療失敗，化療可增加廣泛期小細胞肺癌瘤內異質性，與化療耐藥息息相關。而由于未經治療的局限期小細胞肺癌標本有限，目前我們尚不清楚此類腫瘤的腫瘤內異質性。 近日，中山大學附屬腫瘤醫院周寧寧教授聯合吉因加基因研究院，利用多區域全外顯子測序技術全面揭示了小細胞肺癌（SCLC）的腫瘤突變負荷、瘤內異質性、進化和潛在生物標志物，旨在提供手術切除SCLC的腫瘤內異質性圖譜。全文《Multi-region exome sequencing reveals the intratumoral heterogeneity of surgically resected small cell lung cancer》刊發于Nature Communications雜志（IF = 14.919，中科院1區Top期刊）。 主要發現 該研究團隊對來自于40例手術切除SCLC患者的120份腫瘤樣本進行了多區域全外顯子測序研究，綜合分析其體細胞突變、拷貝數變異、腫瘤純度、新生抗原和腫瘤內異質性（ITH）等內容。結果發現，最常見的突變基因是TP53和RB1，基于體細胞突變和拷貝數變異數據，均可觀察到中等程度的瘤內異質性。就突變分布、ITH、腫瘤突變負荷（TMB）、克隆進化和基因特征而言，復合型小細胞肺癌（C-SCLC）患者的表現與單純型小細胞肺癌（P-SCLC）患者大致相同，類似的情況也出現在吸煙與未吸煙組；EGFR突變與野生型組。每個克隆中的TMB（TMB/Clone）越高，無疾病生存率越高，而體細胞突變ITH（SNV ITH）與總生存率負相關，上述指標有望作為SCLC的預后生物標志物。 研究結果 01 病人特征 研究隊列包括40例手術切除SCLC患者，其中包含6例為復合型小細胞肺癌。表1顯示了患者的臨床特征。患者年齡中位數為62歲。大多數患者為男性（35，87.5%），有吸煙史（31，77.5%）。所有患者均接受了手術治療，腫瘤大小平均為22.5mm。約65%的患者在術后接受進一步治療。中位隨訪時間中位數為22.82個月。 表格1.小細胞肺癌隊列臨床信息 02 基因突變情況 研究團隊對120份SCLC FFPE樣本（每位患者3個區域）進行多區域外顯子組測序（MRS）。結果顯示，共檢測到33,153個非沉默體細胞突變；最常見的突變基因是TP53（88%）和RB1（72%），均為主克隆突變；LRP1B（22%）、PCLO（15%）和KMT2D（15%）為亞克隆突變；年齡、BRCA1/2、煙草和黃曲霉毒素相關突變特征是主要突變的特征（圖1a）。基于基因突變分布數據可觀察到SCLC患者SNV存在顯著差異（圖1b），亞克隆突變占比范圍在17%-100%之間（圖1c），SNV ITH水平處于中等水平，與TRACERx研究中涉及的NSCLC數據無顯著差異。 03 拷貝數變異情況 SCLC體細胞拷貝數變異（CNV）主要包括1號、12號、18號、19號、20號、3p、5p、6p和8q染色體的擴增及4號、10號、3p、5q、13q、15q、16q、17q、21p和11q染色體的缺失（圖2a）。顯著擴增的區域包括1p34.2 (HEYL), 1q21.3 (APH1A), 2p24.3 (MYCN), 3q29 (PIK3CA), 5p13.2 (IL7R), 6p22.3 (E2F3), 8q24.21 (MYC) and 9p24.1 (CD274, PDCD1LG2)；顯著缺失的區域包括3p12.1,4q13.2, 5q35.3, 9q21.11(CBWD3), 10q23.31 (PTEN), 13q14.2 (RB1), 14q11.2, 15q25.3 (NTRK3), 19p12 (ZNF429), and 22q11.1 (圖2b-c)。基于CNV數據評估的瘤內異質性水平（CNV ITH）的中位數為0.485（圖2d）。  04 克隆進化和通路富集 研究團隊利用多區域檢測到的體細胞突變數據構建系統發育樹。圖3a按疾病分期分組展示了每個患者的系統發育樹（圖3a）。其中，TP53、EGFR和CREBBP等基因突變是參與SCLC進化的常見早期克隆事件（圖3b），而RB1和其他突變是晚期克隆事件。 05 與臨床特征之間的相關性 研究人員發現ITH與其他臨床變量（包括病理、吸煙史、EGFR突變狀態和腫瘤分期）之間無顯著相關性（圖4a-b）;P-SCLC及C-SCLC、吸煙者及非吸煙者和EGFR突變型及野生型患者的ITH、TMB和突變克隆數水平相似，基因特征和突變圖譜也都沒有顯著差異（圖4）。  圖5a展示了該隊列的臨床病理信息。單因素分析發現TMB/克隆數量比值（TMB/Clone）越高，無進展生存期（DFS）越長，而SNV ITH與總生存期（OS）相關，研究并未觀察到DFS、OS與TMB、CNV ITH、突變克隆數或腫瘤分期之間的相關性（圖5b-c）。對年齡、腫瘤大小、腫瘤分期和吸煙狀況進行校正后，多因素分析結果再次證實TMB/Clone與更長的DFS相關，SNV ITH與更差的OS相關（圖5d-e）。   圖5. SCLC瘤內異質性與臨床特征之間的關系 研究結論 該研究通過對小細胞肺癌腫瘤樣本進行多區域外顯子測序研究，系統探索了ITH評分與臨床病理特征之間的關系，結果發現手術切除SCLC存在中等程度的腫瘤內異質性，而且腫瘤內異質性獨立于常見的臨床病理特征，與病理類型、吸煙史和驅動基因突變狀態無關。多因素分析發現TMB/Clone、SNV ITH與疾病復發進展和生存相關，有望作為SCLC的預后生物標志物。綜上，該研究提示SCLC腫瘤內異質性廣泛存在，并與治療失敗有關，后續需要進一步研究其與治療敏感性/耐藥性的關系。 吉因加致力于成為腫瘤臨床科學家的首選合作伙伴 作為深耕腫瘤領域多年的精準醫療企業，吉因加十分重視技術和學術科研投入，成立初期就圍繞腫瘤臨床研究全面布局，組建了研究院、臨床科研部及醫學部，專注檢測技術研發及腫瘤基礎研究探索，聚焦新技術的臨床應用及臨床轉化研究，從方案設計、項目執行、生信分析到文章撰寫均有豐富的經驗，在腫瘤基因組學、腫瘤進化與異質性、腫瘤免疫、腫瘤大數據等方面取得了豐碩成果，系列學術論文見刊于國際頂級期刊。 近年來，公司與國內外臨床專家通力合作，累計發表SCI論文177篇（不包含被會議收錄的論文），總影響因子（IF）達1356分，多項重磅文章問鼎Nature，Nature Medicine等頂級期刊封面。未來，吉因加將繼續堅守學術研究的初心，期待和更多臨床科學家合作，共同推動腫瘤個體化診療進程，為腫瘤防治事業貢獻力量，讓更多的臨床患者獲益。 參考文獻： 1. Zhou, H., Hu Y., Luo R. et al. Multi-region exome sequencing reveals the intratumoral heterogeneity of surgically resected small cell lung cancer. Nat Commun.2021 Sept.doi:10.1038/s41467-021-25787-x. · END ·
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