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一、概述 二、心房顫動與腦卒中的流行病學 三、心房顫動患者腦卒中風險評估與抗凝策略 （一）腦卒中風險評估與抗凝策略 （二）出血風險評估與抗凝策略 四、抗凝藥物的選擇 五、華法林抗凝治療 （一）藥代動力學特點 （二）藥理作用特點 （三）抗凝治療及監測 （四）對于國際標準化比值異常升高和/或出血并發癥的處理 （五）不良反應 （六）抗凝治療的管理 六、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥 （一）種類、藥代動力學和藥效學特點 （二）適用人群 （三）起始用藥和劑量選擇 （四）與其他抗凝藥的橋接或轉換 （五）用藥依從性和隨訪監測 （六）出血的處理 七、抗血小板治療 八、特殊人群的抗凝治療 （一）慢性腎臟病合并心房顫動患者的抗凝治療 （二）圍手術期患者的抗凝治療 （三）心房顫動射頻消融及置入器械圍手術期的抗凝治療 （四）心房顫動合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的抗凝治療 （五）心房顫動合并肥厚型心肌病的抗凝治療 （六）心房顫動復律時的抗凝治療 （七）心房顫動患者發生腦卒中后的抗凝治療 九、左心耳封堵在心房顫動腦卒中預防中的應用 十、心房顫動腦卒中預防的總體治療建議 （一）Ⅰ類推薦 （二）Ⅱa類推薦 （三）Ⅱb類推薦 （四）Ⅲ類推薦  心房顫動（簡稱“房顫”）導致的腦卒中及體循環栓塞事件，常可危及生命并嚴重影響患者的生存質量。預防心房顫動相關腦卒中已成為心房顫動患者綜合管理策略中的主要內容。其預防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致腦卒中不同，抗凝治療是預防和減少心房顫動所致腦卒中的有效手段，然而我國大多數心房顫動患者未進行抗凝治療，而接受抗血小板治療的概率較高。進一步增強對心房顫動及其并發癥危害性的認識、加強血栓栓塞并發癥（特別是腦卒中）的預防，對于改善預后、減輕與之相關的社會經濟和家庭負擔具有重要意義。為更好指導臨床工作、做好心房顫動患者腦卒中防治，在國家衛生和計劃生育委員會腦卒中預防辦公室的倡導下于2015年制定了《心房顫動患者腦卒中預防規范》（簡稱規范）。2017年對該規范進行了修訂。隨著非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在心房顫動臨床研究中的證據和非藥物治療經驗的增加以及相關領域指南推薦的更新，有必要進一步更新規范中的相關內容，以便更好的指導心房顫動腦卒中預防工作。  心房顫動與腦卒中的流行病學 心房顫動是最常見的心律失常之一。在人群中的發病率約為1%～2%。根據2004年發表的中國數據，我國30～85歲居民心房顫動患病率為0.77％，其中80歲以上人群患病率達30％以上。 非瓣膜病心房顫動占心房顫動患者的絕大多數。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者心房顫動的患病率最高（約占40%），其次為二尖瓣關閉不全、三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發展中國家，心房顫動合并瓣膜性心臟病仍較為常見。 血栓栓塞性并發癥是心房顫動致死、致殘的主要原因，而腦卒中則是最為常見的表現類型。在非瓣膜病心房顫動患者中，缺血性腦卒中的年發生率約為5％， 是無心房顫動患者的2～7倍。而瓣膜病心房顫動腦卒中的發生率是無心房顫動患者的17倍，并且隨著年齡的增長，這種風險進一步增高。發生腦卒中的風險在不同的心房顫動類型（陣發性、持續性、永久性）中是類似的。心房顫動所致腦卒中占所有腦卒中的20%。在不明原因的腦卒中患者中應注意心電監測以明確是否存在心房顫動。研究數據表明：心房顫動患者在相同的栓塞風險評分下，亞洲人群發生腦卒中的風險高于非亞洲人群。 心房顫動相關腦卒中與非心房顫動相關的腦卒中相比癥狀重、致殘率高、致死率高、易復發；死亡率2倍于非心房顫動相關的腦卒中；醫療費用1.5倍于非心房顫動相關的腦卒中。 雖然已有確鑿的研究證據表明，血栓栓塞事件風險高的心房顫動患者進行規范化抗凝治療可以顯著改善患者預后，但我國大多數心房顫動患者并未應用抗凝治療。即使在應用華法林抗凝治療的患者中，多數未系統監測國際標準化比值（INR），或INR 保持在無效的低水平(＜2.0)。導致這一現狀的原因是多方面的， 其中臨床醫師對于血栓栓塞性并發癥的危害性認識不足以及對于傳統抗凝藥物華法林增加出血風險過度擔憂可能是其主要原因。實際上，只要嚴格遵照相關指南、正確掌握適應證、動態評估栓塞及出血風險、嚴密監測，心房顫動患者抗凝治療的獲益遠超過其風險。 心房顫動與腦卒中的流行病學 心房顫動是最常見的心律失常之一。在人群中的發病率約為1%～2%。根據2004年發表的中國數據，我國30～85歲居民心房顫動患病率為0.77％，其中80歲以上人群患病率達30％以上。 非瓣膜病心房顫動占心房顫動患者的絕大多數。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者心房顫動的患病率最高（約占40%），其次為二尖瓣關閉不全、三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發展中國家，心房顫動合并瓣膜性心臟病仍較為常見。 血栓栓塞性并發癥是心房顫動致死、致殘的主要原因，而腦卒中則是最為常見的表現類型。在非瓣膜病心房顫動患者中，缺血性腦卒中的年發生率約為5％， 是無心房顫動患者的2～7倍。而瓣膜病心房顫動腦卒中的發生率是無心房顫動患者的17倍，并且隨著年齡的增長，這種風險進一步增高。發生腦卒中的風險在不同的心房顫動類型（陣發性、持續性、永久性）中是類似的。心房顫動所致腦卒中占所有腦卒中的20%。在不明原因的腦卒中患者中應注意心電監測以明確是否存在心房顫動。研究數據表明：心房顫動患者在相同的栓塞風險評分下，亞洲人群發生腦卒中的風險高于非亞洲人群。 心房顫動相關腦卒中與非心房顫動相關的腦卒中相比癥狀重、致殘率高、致死率高、易復發；死亡率2倍于非心房顫動相關的腦卒中；醫療費用1.5倍于非心房顫動相關的腦卒中。 雖然已有確鑿的研究證據表明，血栓栓塞事件風險高的心房顫動患者進行規范化抗凝治療可以顯著改善患者預后，但我國大多數心房顫動患者并未應用抗凝治療。即使在應用華法林抗凝治療的患者中，多數未系統監測國際標準化比值（INR），或INR保持在無效的低水平(＜2.0)。導致這一現狀的原因是多方面的， 其中臨床醫師對于血栓栓塞性并發癥的危害性認識不足以及對于傳統抗凝藥物華法林增加出血風險過度擔憂可能是其主要原因。實際上，只要嚴格遵照相關指南、正確掌握適應證、動態評估栓塞及出血風險、嚴密監測，心房顫動患者抗凝治療的獲益遠超過其風險。 心房顫動患者腦卒中風險評估與抗凝策略 合理的抗凝治療是預防心房顫動相關腦卒中的有效措施，但同時亦將增加出血風險。因此，在確定患者是否適于抗凝治療前應評估其獲益與風險，只有預防栓塞事件的獲益明顯超過出血的風險時方可啟動抗凝治療。 心房顫動患者發生缺血性腦卒中的風險與其臨床特征密切相關，根據基線特征對患者進行危險分層是制訂正確抗凝策略的基礎。 （一）心房顫動患者腦卒中風險評估與抗凝策略 1.非瓣膜病心房顫動腦卒中的風險評估與抗凝策略 非瓣膜病心房顫動根據血栓栓塞（腦卒中）風險評估決定抗凝策略。CHA2DS2-VASC評分（表5-1）是臨床上最常用的非瓣膜病心房顫動患者腦卒中風險的評分系統，臨床上通過計算每一項的分值，將心房顫動患者進行風險分層。隨著評分的增加，栓塞風險增加。根據這一評分系統，如果男性評分≥2分、女性評分≥3分推薦抗凝治療。評分為1分(除外女性性別得分）者，根據獲益與風險衡量，可考慮采用口服抗凝藥。若評分為0分，不需要抗凝及抗血小板藥物。女性性別在無其他腦卒中危險因素存在時不增加腦卒中風險。 2.瓣膜病合并心房顫動的腦卒中風險評估與抗凝策略 風濕性二尖瓣狹窄、機械瓣或生物瓣置換術后3個月內或二尖瓣修復術后3個月內合并的心房顫動為栓塞的主要危險因素，具有明確抗凝指征，無需再進行栓塞危險因素評分。二尖瓣關閉不全、三尖瓣病變、主動脈瓣病變、人工生物瓣置換術3個月后、二尖瓣修復術3個月后合并心房顫動，上述這些瓣膜病合并心房顫動患者需要根據 CHA2DS2-VASC評分評估血栓栓塞風險。 表 5-1 CHA2DS2-VASC 評分系統 （二）出血風險評估與抗凝策略 抗凝治療可增加出血風險，但在很好地控制INR、合理選擇藥物及劑量、很好地控制其他出血危險因素（如高血壓）等規范治療的情況下，顱內出血的發生率為0.1%～0.6%，比既往有明顯降低。在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險的動態評估，確定相應的治療方案。出血風險評估見表 5-2。 表 5-2 出血風險評估出血風險增高者亦常伴有栓塞風險增高，若患者具備抗凝治療適應證，同時出血風險亦高時，需對其進行更為謹慎的獲益風險評估，糾正導致出血風險的可逆性因素，嚴密監測，制訂適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應將出血風險增高視為抗凝治療的禁忌證。在非瓣膜病心房顫動導致的腦卒中事件中，其中70%為致命性或致殘性事件。在抗凝所致的大出血并發癥中，除顱內出血外，大多數并不具有致命性。對缺血性腦卒中風險高同時伴有出血風險的患者，應在嚴密監測下進行抗凝治療；對出血風險高而腦卒中風險較低的患者，應慎重選擇抗栓治療的方式和強度，并應考慮患者的意愿。 抗凝藥物的選擇 首先應評估抗凝治療的風險與獲益，明確抗凝治療是有益的。抗凝藥物的選擇需根據相應的適應證、產品特征與患者相關的臨床因素，同時也要考慮患者的意愿。 華法林是心房顫動腦卒中預防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病心房顫動中已經成為標準治療。非瓣膜病心房顫動患者腦卒中及血栓栓塞一級、二級預防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑相比可使腦卒中的相對危險度降低64％、缺血性腦卒中相對危險度降低67%、每年所有腦卒中的絕對風險降低3.1%、全因死亡率顯著降低26％。大樣本的隊列研究顯示：在出血高風險人群中應用華法林， 凈效益更大。 由于華法林的吸收、藥物動力學及藥效學受遺傳和環境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態）影響，在非瓣膜病心房顫動中的應用始終不甚理想。我國心房顫動注冊研究顯示：腦卒中高危患者（CHADS2≥2分）口服抗凝藥的比例僅為10%左右，遠低于歐美國家（50%～80%）。即使接受華法林抗凝治療，抗凝達標率（INR 2.0～3.0）也低，大多維持INR＜2.0。在四項評價NOACs的Ⅲ期臨床研究的亞組分析顯示，亞洲人群華法林治療組腦卒中發生率高于非亞洲人群， 且大出血及顱內出血發生率亞洲心房顫動患者也高于非亞洲患者。 NOACs（包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）克服了華法林的缺點，臨床研究證實，NOACs在減少腦卒中及體循環栓塞療效上不劣于華法林，甚至優于華法林；大出血不多于華法林，或少于華法林。所有NOACs顱內出血的發生率均低于華法林。 NOACs使用簡單，不需要常規監測凝血指標，較少食物和藥物相互作用。在四項評價NOACs的Ⅲ期臨床研究的亞組分析顯示，亞洲人群應用NOACs與總體人群的療效和安全性相符，數值上似更優。 具有抗凝指征的非瓣膜病心房顫動患者，基于NOACs較華法林的全面臨床凈獲益增加，優先推薦NOACs，也可選用華法林。自體主動脈瓣狹窄、關閉不全、三尖瓣關閉不全、二尖瓣關閉不全患者合并心房顫動亦可應用NOACs。 對于風濕性二尖瓣狹窄、機械瓣置換術后、生物瓣置換術后3個月內或二尖瓣修復術后3個月內合并心房顫動患者的抗栓治療，由于尚無證據支持NOACs可用于此類患者，故應選用華法林。 華法林抗凝治療 （一）藥代動力學特點華法林有很強的水溶性，口服經胃腸道迅速吸收，生物利用度100%。口服給藥后90分鐘達血藥濃度峰值，半衰期36～42小時。吸收后與血漿蛋白結合率達98％～99％。主要在肺、肝、脾和腎中儲積。經肝臟細胞色素P450系統代謝，代謝產物由腎臟排泄。 華法林的吸收、藥物動力學及藥效學受遺傳和環境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態）影響。 1. 遺傳因素的影響 主要遺傳因素包括： ①華法林相關的藥物基因多態性。國內外均有大量研究發現編碼細胞色素P450（cytochrome P450 2C9，CYP2C9） 和維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)某些位點的多態性影響了華法林的代謝清除，可導致對華法林的需求量減少，增加出血風險。目前已商品化的基因檢測，主要用于評估CYP2C9和VKORC1的基因多態性。基因多態性可解釋30%～60％的華法林個體差異。由于在臨床試驗中，基因檢測指導的華法林使用方法與常規臨床方法的優劣結論不一致，因此目前尚不推薦對所有服用華法林的患者常規進行基因檢測以決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于指導華法林劑量的調整。 ②華法林的先天性抵抗。先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5～20倍才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關。③凝血因子的基因突變。 2. 環境因素的影響 藥物、飲食、各種疾病狀態均可改變華法林的藥代動力學。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物時均會影響華法林的藥效學。 （1）明顯增強華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構體代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構體代謝清除的強抑制劑，胺碘酮與華法林同時應用的機會較多，應引起注意。 （2）輕度增強華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等藥物會抑制華法林R型異構體的清除，輕度增強華法林對凝血酶原時間（prothrombin time，PT）的作用。 （3）減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利福平、卡馬西平等會增強肝臟對華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。 （4）增加出血風險的藥物：華法林與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時服用，增加出血風險。 （5）長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產生影響。 （6）飲食中攝入的維生素Ｋ是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應建議患者保持較為穩定的維生素Ｋ攝入量，發生明顯變化時應該加強監測，注意調整華法林劑量。 （7）研究發現部分中藥對華法林的抗凝作用也有影響，但這方面的研究較為有限。 （8）疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態 、化療、發熱和甲狀腺功能亢進等會影響凝血因子的合成或代謝，增強華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現下降的趨勢，對于老年患者可能會出現藥效增強現象。 了解以上藥物、食物與疾病對華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合并用藥、飲食或疾病變化時，及時監測INR并調整劑量。 （二）藥理作用特點凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體需要在還原型維生素K作用下其N末端谷氨酸殘基發生γ-羧化后才具備促凝生物活性，羧化作用使凝血因子發生鈣離子依賴性構象改變，從而提高凝血輔因子結合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。華法林通過抑制環氧化維生素K還原酶從而抑制環氧化維生素K還原為維生素K，并抑制維生素K還原為還原型維生素K，使凝血因子前體部分羧基化或脫羧基化受到影響而發揮抗凝作用。此外華法林還可因抑制抗凝蛋白S和C的羧化作用而具有促凝血作用。當開始使用華法林治療時，在促凝血因子未下降前，使活化抗凝蛋白C和S的水平減少，血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發生短暫的凝血功能增強，華法林對已經活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無作用。體內已經活化 的凝血因子代謝后華法林方能發揮抗凝作用，凝血因子Ⅱ的半衰期最長（60～72小時），其他凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的半衰期為6～24小時。服用華法林后2～3天起效。停藥后，隨著以上各凝血因子的合成而恢復凝血功能，凝血因子Ⅱ需多日后逐漸恢復。 （三）抗凝治療及監測由于華法林本身的代謝特點及藥理作用使其應用較復雜，加之很多因素也會影響到華法林的抗凝作用，因此需要密切監測凝血指標，反復調整劑量。 1. 華法林初始劑量 建議中國人的初始劑量為1～3mg（國內華法林主要的劑型為2.5mg和3.0mg），可在2～4周達到目標范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應用5天以上，在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，當國際標準化比值(international normalized ratio，INR)達到目標范圍后，停用普通肝素或低分子肝素。 與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。中國心房顫動抗栓研究中華法林的維持劑量均值為3mg。為減少過度抗凝，通常不建議給予負荷劑量。隨華法林劑量不同，大約口服2～7天后開始出現抗凝作用。 2. 華法林抗凝作用監測 華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關， 而劑量-效應關系在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。 (1) 監測指標：PT是最常用于監測華法林抗凝強度的指標。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同實驗室測定的PT經過凝血活酶的國際敏感指數(international sensitivity index，ISI)校正后計算得到的。INR 可使不同實驗室測定凝血指標具有可比性。 (2) 抗凝強度：在應用華法林治療過程中，應定期監測INR并據此調整華法林劑量。華法林最佳的抗凝強度為INR2.0～3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。INR在治療范圍內的時間（time in therapeutic range，TTR）＞60%的療效最佳。 雖然一些學者認為老年患者應用華法林時宜采用較低的INR目標值（1.8～2.5），但這一觀點缺乏大型臨床研究證據。隊列研究提示，接受華法林治療的心房顫動患者INR在1.5～2.0范圍時腦卒中風險增加2倍，推薦老年患者應與一般成年人采取相同的INR目標值（2.0～3.0）。 盡管一些研究數據顯示中國人心臟瓣膜置換手術后給予低強度華法林抗凝(INR1.5~2.5)具有較低的栓塞及出血發生率，但這些患者中合并心房顫動的概率僅為40.9%。植入人工瓣膜且合并有心房顫動的患者血栓栓塞風險明顯增加，故其最佳的抗凝強度仍推薦為INR 2.0～3.0。 (3) 監測頻率：住院患者口服華法林2～3天后開始每天或隔天監測INR，直到 INR達到治療目標并維持至少2天。此后，根據INR結果的穩定性調整為數天至1周監測1次，根據情況可延長，出院后穩定患者可每4周監測1次。 門診患者劑量穩定前應數天至每周監測1次，當INR穩定后，可以每4周監測1次。如果需調整劑量，應重復前面所述的監測頻率直到 INR 再次穩定。 治療監測的頻率應該根據患者的出血風險和醫療條件而定。 由于老年患者華法林清除減少，其他合并疾病或合并用藥較多，應加強監測。合用可能影響華法林作用的藥物或發生其他疾患，則應增加監測頻率，并視情況調整華法林劑量。 長期服用華法林的患者，其INR的監測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥、飲食調整以及對抗凝藥物反應的穩定性等因素影響。 3. 劑量調整 初始劑量治療1周INR不達標時，可按照原劑量5%～20%的幅度調整劑量并連續(每3～5天)監測 INR，直至其達到目標值（INR2.0～3.0）。 如果INR一直穩定，偶爾波動且幅度不超過INR目標值范圍上下0.5，可不必調整劑量，酌情復查INR并注意尋找原因。許多研究證實，INR超出目標值范圍將明顯增加不良事件的發生率。但單次INR輕度超出目標值范圍，不良事件的發生率相對較低。如果2次INR位于目標值范圍之外應調整劑量。可升高或降低原劑量的5%～20％，調整劑量后注意加強監測。 華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每天劑量更為精確。 下列情況下暫不宜應用華法林治療：①圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷；②明顯肝功能損害；③中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）；④凝血功能障礙伴有出血傾向；⑤活動性消化性潰瘍；⑥2周之內大面積缺血性腦卒中；⑦其他出血性疾病。 （四）對于國際標準化比值異常升高和/或出血并發癥的處理影響INR值的有如下因素：INR檢測方法的準確性、維生素 K 攝入的變化、華法林的吸收及代謝變化、維生素 K 依賴的凝血因子合成及代謝的變化、其他藥物治療的變化、華法林服藥的依從性等。INR超出治療范圍時應注意查找上述因素，并根據升高程度及患者出血危險采取不同的方法（表 5-3）。 表 5-3 國標準化比值(INR)異常升高或出血時的處理 注：維生素K1可以靜脈、皮下或口服給藥。靜脈內注射維生素K1，可能會發生過敏反應， 而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉抗凝作用時，也可以靜脈內緩慢注射維生素K1。當應用大劑量維生素K1后需要繼續進行華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，幫助患者恢復對華法林治療的反應。 （五）不良反應1. 出血 抗凝治療可增加患者出血風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行動態評估，并確定相應的治療方案。華法林導致出血事件的發生率因不同治療人群而不同。在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林的治療目標值為INR 2.0～3.0時嚴重出血的發生率為每年1.4％～ 3.4％，顱內出血的發生率為每年0.4％～0.8％。出血可以表現為輕微出血和嚴重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、月經過多等；嚴重出血可表現為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重為顱內出血。 服用華法林患者的出血風險與抗凝強度、抗凝管理、INR的穩定性等相關；與患者相關的出血危險因素如既往出血史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、腦卒中史、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物及非甾體抗炎藥等相關。 2. 非出血不良反應 除了出血外，華法林還有罕見的不良反應。如急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的3～8天出現，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導致骨質疏松和血管鈣化。 （六）抗凝治療的管理雖然華法林有很多局限性，劑量調整和監測都比較繁瑣，但通過專科門診對患者進行隨訪、教育并進行系統化管理，能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。INR即時檢測技術（point-of-caretest，POCT），簡化了抗凝治療的檢測流程，為門診、急診快速檢測以及家庭監測INR提供了便利。臨床研究顯示， 與每月進行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應用POCT進行家庭自我監測同樣安全、有效。有條件的醫院應該成立抗凝門診，以便對使用抗凝藥物的患者進行系統化的管理。 非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥 （一）種類、藥代動力學和藥效學特點1. 目前非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）均作用在凝血瀑布中的單靶點，主要是活化的因子Ⅹ（Ⅹa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為Ⅹa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。 2. 目前在非瓣膜病心房顫動血栓栓塞預防中經過臨床試驗取得循證醫學證據并在歐美國家獲得批準的藥物有直接凝血酶抑制劑達比加群，Ⅹa抑制劑利伐沙班、阿派沙班和艾多沙班。其中達比加群、利伐沙班、艾多沙班獲得我國食品藥品監督管理局的批準，用于非瓣膜病心房顫動的血栓栓塞預防。 3. NOACs的藥代動力學特點(表 5-4) 所有NOACs的半衰期均較短，服用簡單，不需常規行凝血化驗監測，不需常規調整劑量，較少食物或藥物相互作用。 表 5-4 NOACs 的藥代動力學 注：a 肝臟總代謝約25%，主要通過CYP3A4，而CYP1A2、2J2、2C8、2C9、2C19的作用小。 4. NOACs不同程度地經腎臟排泄，因此所有NOACs的臨床試驗均未入選嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤30ml/min)的患者。 5. 應了解每種NOACs的藥代動力學特點，以及可能發生的藥物相互作用，以利于臨床選擇并進行隨訪。影響新型口服抗凝藥的主要代謝途徑涉及到P-糖蛋白和CYP3A4，凡是經過這些途徑轉運或代謝的藥物，理論上就有可能與NOACs發生相互作用，但品種較華法林少得多。 （二）適用人群1. NOACs適用于具有危險因素的非瓣膜病心房顫動患者，由于其療效優于或至少不劣于華法林，且具有良好的安全性和使用方便等特點，可以優先于華法林使用。 自體主動脈瓣狹窄、關閉不全、三尖瓣關閉不全、二尖瓣關閉不全患者合并心房顫動亦可應用NOACs。心臟人工機械瓣膜和中、重度風濕性二尖瓣狹窄心房顫動患者禁用NOACs。心房顫動合并瓣膜病變患者使用NOACs的適應證與禁忌證見表 5-5。 表 5-5 心房顫動合并瓣膜病變患者使用 NOACs 的適應證與禁忌證 2. NOACs原則上不可用于嚴重腎功能不全的患者。 （三）起始用藥和劑量選擇1. 所有患者在開始服用NOACs之前，都應進行栓塞風險CHA2DS2-VASc評分及出血風險因素評估。 2. 根據患者的具體情況確定是否使用NOACs及種類。要按照我國國家食品藥品監督管理局批準的適應證使用。應給患者建立服藥卡片，以利抗凝管理。 3. 用藥前應進行必要的檢查，特別是血常規、凝血指標和肝腎功能。計算肌酐清除率。 4. 應使用NOACs在心房顫動抗凝臨床試驗中所證實的有效劑量：達比加群每次150mg，每天2次或每次110mg，每天2次；利伐沙班每次20mg，每天1次；阿派沙班每次5mg，每天2次。艾多沙班每次60mg，每天1次。 5. 以下情況應考慮使用低劑量 （1）對于高齡（＞80歲），或肌酐清除率30～49ml/min，或出血風險高，或同時使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者，達比加群應使用每次110mg，每天2次。 （2）對于肌酐清除率30～49ml/min，或出血評分高者，利伐沙班應使用每次15mg，每天1次。 （3）對于肌酐清除率30～50ml/min 、體重≤60kg 、合用強P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制劑者，艾多沙班應使用每次 30mg，每天1次。 （4） 其他出血高危的患者。 （5） 因病情需要聯合抗血小板藥物治療的患者。 （四）與其他抗凝藥的橋接或轉換使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素后立即使用NOACs，腎功能不好者可延遲數小時。使用低分子量肝素者，可在下次應該用藥時換用NOACs。使用華法林抗凝治療的患者，停用華法林后，若INR＜2.0，可立即換用NOACs；INR 2.0～2.5之間，最好第2天給藥；INR＞2.5，應監測INR變化，待INR＜2.5后按上述辦法換藥。使用口服抗血小板藥物者，可直接換用NOACs。 （五）用藥依從性和隨訪監測1. NOACs半衰期短，用藥后12～24小時作用即可消失，因此必須保證患者服藥的依從性，以免因藥效下降而發生血栓栓塞。應進行適當的宣教，加強患者及其親友對按時服藥重要性的認識。 2. 如果發生漏服，對于每天2次用藥的藥物，在漏服6小時以內，應該補服前次漏服的劑量；對于高腦卒中風險和低出血風險的患者，補服藥物可延長至下次計劃服藥時間。對于每天1次用藥的藥物，在漏服12小時以內，應該補服前次漏服的劑量；對于高腦卒中風險的患者，超過12小時也可補服。 3. 如果忘記是否已經服用，對于每天1次用藥的藥物，若出血風險較低或栓塞風險較高（CHA2DS2-VASc≥3）者，可再服1次，以后按正常服用；若出血風險較高或栓塞風險較低(CHA2DS2-VASc≤2)者，可下次按正常服用。對于每天2次用藥的藥物，下次按常規時間和劑量服用。 4. 如果不慎服用了2倍的劑量，對于每天1次用藥的藥物可按原計劃在24小時后繼續服用原劑量；對于每天2次用藥的藥物，停服1次，在24小時后開始按原劑量服用。 5. 懷疑藥物過量時[患者服用過高劑量，或合并減緩藥物代謝的疾病（如急性腎功能不全），或服用已知與目前服用藥物存在相互疊加作用的藥物]，凝血試驗有助于確定藥物過量的程度和潛在出血風險。正常的活化部分凝血活酶時間 （activated prothrombin time，APTT），可排除高濃度的達比加群；正常的凝血酶原時間（prothrombin time，PT）也可排除極高濃度的利伐沙班和艾多沙班。但這些常規凝血試驗并不適用于對這些高血藥濃度藥物的定量檢測。考慮到NOACs 相對較短的血漿半衰期，在無出血的情況下，大部分病例可采取等待觀察的方法。對新近發生的急性藥物過量（尤其是≤2小時），應用活性炭（成人標準使用劑量30～50g）有助于減少吸收，任何NOACs過量均可考慮使用。如藥物過量伴出血，見第六章非維生素 K 拮抗劑口服抗凝藥第六小節“出血的處理”。 6. 服用 NOACs 不需要常規進行有關凝血的化驗檢查，但若發生嚴重出血、血栓事件，需要急診手術，肝腎功能不全，懷疑藥物相互作用或過量服用時，可進行相應檢測。服用達比加群者，APTT＞2倍正常上限，說明出血風險增加。 7. 需對服用新型口服抗凝藥物患者進行定期隨訪，至少每3個月1 次。每次隨訪應了解是否有血栓栓塞和出血事件、藥物不良反應、用藥依從性和合并用藥。 8. 對于腎功能正常者每年進行1次血常規和肝腎功能檢查，如果腎功能受損[肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≤60ml/min]，監測頻率應該增加（例如，通過將CrCl除以10即得到腎功能監測的最小頻率，以月為單位）。對于有額外危險因素的患者（如高齡、虛弱、多重合并癥等），腎功能監測頻率亦應增加。根據腎功能改變對劑量做相應調整。對于使用達比加群或艾多沙班的患者，由于其主要通過腎臟清除，監測腎功能尤為重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭等）對腎功能常會有短暫影響，在這種情況下應重新評估腎功能。 （六）出血的處理應用 NOACs 時出血的處理見圖 5-1。 圖 5-1 服用 NOACs 患者發生出血的管理 PCC：prothrombin complex concentrates，凝血酶原復合物；aPCC：activated prothrombin complex concentrates，活化凝血酶原復合物。   |
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