Nature綜述：飲食調整助力癌癥治療

腫瘤的生長和生存依賴于宿主提供的營養。改變宿主的飲食可以改變腫瘤微環境中的營養供應，這可能是抑制腫瘤生長的一個有前途的策略。通過改變飲食可以限制腫瘤特定的營養需求，改變某些針對腫瘤代謝脆弱性的營養素，或者增強抗癌藥物的細胞毒性。最近的研究表明，通過飲食調整可以加強癌癥治療的效果。Naama Kanarek等在《Nature》上發表了題為《Dietary modificationsfor enhanced cancer therapy》的綜述，系統闡述了這一領域。現簡介如下：

通過調整飲食方案來加強癌癥治療是一種非常實用的方法，正受到越來越多的關注。飲食決定了血漿中營養素的可用性，因此決定了包括癌細胞在內的體內細胞的代謝微環境。調整癌細胞的代謝環境可以改變其代謝活性，影響其藥物敏感性、增殖率和代謝需求。此外，飲食還通過影響致癌信號密切相關的營養感知途徑來決定信號轉導。

調整飲食可以通過多種機制增強癌癥治療：加強抗癌藥物治療，抗腫瘤免疫反應激活，癌癥特異性毒性和腫瘤饑餓。本文主要討論了一些營養素的飲食限制，包括葡萄糖、果糖和氨基酸，并描述了這些營養物質對細胞代謝的影響及其與信號通路的相互作用。并且概述了其他飲食干預，如營養素的補充和營養物質的藥理學消耗是如何用于癌癥治療的。最后，我們對未來針對特定患者的飲食和治療組合的潛力提出了展望。

臨床前研究表明，一些營養素的飲食限制是增強癌癥療效的良好靶點，一些營養素的飲食限制策略可能有益于抑制腫瘤進展。飲食限制主要有以下幾種策略：

一些禁食方法已被證明可以預防小鼠的癌癥，延長禁食周期與化療的聯合治療方案顯著改善了乳腺癌、黑色素瘤、神經膠質瘤和神經母細胞瘤的小鼠異種種植模型對治療的反應。禁食抑制腫瘤進展的主要機制可能是通過降低胰島素樣生長因子1（IGF1）的全身水平，但仍需要基因或藥物試驗來進一步其分子機制。另一種由周期性低熱量和低蛋白方案組成的模擬限制飲食，其效果與長期禁食相似。由于癌癥患者通常比健康人更虛弱，這種飲食可能優于劇烈延長禁食方案，因為它更容易遵守，并且可能不會像延長禁食那樣損害患者的健康。

下面我們將討論不太苛刻的飲食，如限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸如何影響癌癥的發展或對治療的反應，并為適當的癌癥病例介紹更可行的飲食

葡萄糖是能源和生物質能生產的來源，被腫瘤細胞大量消耗以支持其生長。

葡萄糖有很多致癌機制：首先，葡萄糖是能量產生和維持腫瘤細胞高增殖率的生物分子合成的來源。它參與三羧酸循環（TCA）產生ATP，這對于細胞能量平衡至關重要；葡萄糖還是合成核苷酸所必需的；葡萄糖和谷氨酰胺共同維持細胞的氧化還原平衡。此外，飲食攝入葡萄糖導致胰島素的分泌，而胰島素是明確的致癌信號因子。

葡萄糖為腫瘤細胞中增強的幾種合成代謝途徑提供營養，對腫瘤細胞的高增殖率至關重要，如下圖所示，進入腫瘤細胞的大部分葡萄糖進行糖酵解和丙酮酸合成，其中一小部分丙酮酸通過乙酰輔酶A進入到TCA，用于腫瘤中ATP的生成。腫瘤細胞傾向于使用葡萄糖來積累生物量，而不是生產能量，這被稱為Warburg效應。這也說明了腫瘤細胞重組了其代謝程序，以滿足其特定的代謝需求。 

葡萄糖、胰島素、致癌基因之間的機制聯系如下：飲食中葡萄糖的攝入會引起胰島素的增加，胰島素主要通過增加骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取來降低血葡萄糖的水平，然而，腫瘤細胞同樣能感知胰島素，通過表達胰島素受體，激活下游的PI3K信號通路。PI3K異常激活是癌癥的特征，通過促進細胞周期、生存、合成代謝等促進腫瘤生長。PI3K通路是通過激活PI3KCA和AKT激酶基因組的突變和抑制腫瘤抑制因子PTEN驅動的。通過胰島素或突變激活PI3K信號通路，激活mTORC1，從而減少自噬、增加合成代謝過程、增殖和能量累積。

因此，限制葡萄糖對癌癥治療有益。許多實驗室研究了限制葡萄糖的飲食策略對癌癥治療的影響。由于熱量限制的策略很難遵守，并可能會影響患者的身體狀況。也許一個更好的策略是低葡萄糖但熱量正常的飲食（等熱量飲食），如生酮飲食。機制上，生酮飲食可以減少胰島素分泌，從而降低促進增殖的PI3K和mTORC1信號通路的活性，也可能增加腫瘤細胞的氧化應激。

小鼠腫瘤模型的研究數據表明，葡萄糖限制在PI3K通路突變的腫瘤中抑制腫瘤生長效果較差。且在未突變PI3K腫瘤中，PI3K抑制劑竟然無效，因為存在代償性的胰島素分泌，在小鼠模型中，血胰島素水平在抑制胰島素-PI3K-AKT-mTOR信號通路的數小時內增加，導致了葡萄糖攝取的增加和腫瘤對致癌PI3K信號通路的激活，從而消除了該抑制劑的抗癌作用。

因此，飲食和藥理抑制胰島素的結合可能是抑制腫瘤生長的一種更為有效的方法。小鼠模型中，生酮飲食聯合PI3K抑制劑的聯合方法通過mTOR減少了促腫瘤信號，增強了腫瘤抑制，提高了荷瘤小鼠的生存率。

一些臨床研究已經顯示出生酮飲食的對癌癥患者的潛在益處，通過生酮飲食限制葡萄糖可以改善腫瘤患者的預后，并且在特定類型的晚期腫瘤患者中是可行的，為以后進一步研究奠定了基礎。

近來關于果糖在癌癥進展中的作用的研究越來越多。癌細胞可以利用果糖作為能量來源，許多類型的癌癥通過上調果糖特異性轉運體GLUT5 轉運大量的果糖。在體外和動物模型中，GLUT5沉默對癌癥進展的抑制作用強調了腫瘤對果糖作為能源的依賴性。但如果大量食用果糖，腸道吸收果糖的能力會飽和，這時果糖在肝臟積累。到達肝臟的果糖會增加脂質合成，血液中甘油三酯增加，造成脂肪肝、二型糖尿病和肥胖癥。實驗表明，即使長期攝入中等劑量的果糖也會增加Apc-/-小鼠模型的結直腸癌發病率，中等劑量的果糖足以激活腸道腫瘤的糖酵解，并誘導脂肪酸合成和腫瘤生長。

大多數“非必需”氨基酸是腫瘤細胞各種合成代謝過程中的必需氨基酸，特定氨基酸的剝奪往往會嚴重損害腫瘤細胞的適應性。然而通過飲食難以實現特定氨基酸的剝奪，反而會影響其他必需氨基酸的濃度，本文只關注特定氨基酸在腫瘤代謝中的獨特代謝功能，及其在飲食剝奪中的潛在益處。

蛋氨酸既是翻譯的關鍵需求，又是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代謝的底物，因此對SAM依賴的下游甲基化反應非常重要。充足的SAM對于激活mTORC1是必需的，而mTORC1是主要促增殖致癌信號通路的效應激酶。

癌細胞的生長需要高水平的蛋氨酸，蛋氨酸限制加強癌癥治療的潛力已在包括肉瘤在內的各種小鼠模型和癌癥類型中得到證實。近來有研究表明，人體蛋氨酸限制與蛋氨酸缺失的荷瘤小鼠會產生類似的代謝變化，包括抑制單碳代謝和核苷酸合成。這些結果表明，蛋氨酸限制可能抑制腫瘤患者的腫瘤進展，并且具有預防癌癥的前景。

絲氨酸被認為是一種非必需氨基酸，因為它可以由葡萄糖或甘氨酸中從頭合成，如下圖。然而，癌細胞的高增殖率依賴于外源性絲氨酸來支持，是一種癌癥特異性的必需氨基酸。 

絲氨酸參與了幾個重要的代謝過程，包括核苷酸合成、氧化應激反應和TCA循環。膳食剝奪絲氨酸可能會增強葡萄糖和甘氨酸途徑的絲氨酸合成。一般來說，葡萄糖途徑的絲氨酸合成途徑對癌細胞有害，因為它引導糖酵解中間產物3-磷酸甘油酯（3-PG）遠離糖酵解的完成，從而減少能量產生。而由甘氨酸途徑合成絲氨酸亦對癌細胞有害，因為涉及到單碳代謝酶絲氨酸羥甲基轉移酶(SHMT)方向性的逆轉。SHMT將甘氨酸轉化為絲氨酸阻止了有效的核苷酸合成，降低了絲氨酸缺失細胞的增殖速率。因此，通過絲氨酸剝奪誘導絲氨酸合成，可能減緩腫瘤進展，是一種很有前途的策略。而且已有研究表明，絲氨酸剝奪在不同的體內、遺傳背景和腫瘤類型中具有抗腫瘤作用。

絲氨酸剝奪也可以通過線粒體復合物I抑制劑二甲雙胍（或苯甲雙胍）來增強癌癥治療。正常情況下，細胞對二甲雙胍介導的氧化磷酸化減少的反應是通過增加葡萄糖消耗和糖酵解。然而，缺乏絲氨酸的細胞不能誘導糖酵解通量的代償性增加，因此不能產生其生存所需的能量。小鼠腸道腫瘤研究表明，相較于單獨應用一種方法，二者的聯合應可以顯著抑制腫瘤進展。因此，飲食剝奪絲氨酸抑制腫瘤進展是很有前景的。

與剝奪基本營養素不同，在飲食中補充重要營養素，對腫瘤細胞有選擇性毒性或與抗癌治療協同，可作為既定療法的補充。

組氨酸降解途徑的通量可以改變癌細胞對常用化療藥物甲氨蝶呤的反應。組氨酸降解途徑消耗四氫葉酸（THF），而THF是核苷酸合成所必需的酶輔因子，甲氨蝶呤以其為靶點，因此是甲氨蝶呤處理細胞中的限制性代謝物。組氨酸降解途徑與必需的核苷酸合成酶競爭限制THF的數量。因此，飲食介導的通過組氨酸降解途徑的通量增加會降低THF的利用率，從頭合成核苷酸和癌細胞存活率。這種飲食調整是非常可行的，因為它涉及補充一種氨基酸，病人更容易遵守。

甘露糖是一種單糖，可通過葡萄糖轉運蛋白進入細胞，但其下游代謝物-甘露糖-6-磷酸-在細胞內積聚，而不是促進能量的產生。因為甘露糖是由同樣的酶代謝葡萄糖，它干擾葡萄糖代謝和抑制癌細胞生長。在胰腺癌來源的異種移植物中，由于飲食中補充甘露糖導致的糖代謝紊亂使癌細胞對化療誘導的凋亡更敏感，如順鉑和阿霉素所示。腫瘤特異性抑制作用源于葡萄糖轉運蛋白在腫瘤細胞上的高表達。因此，補充甘露糖是提高癌癥治療反應，且相對安全和易于管理的一種方法。

大多數健康細胞非必需的營養素對于癌細胞是必需的，因此癌細胞經常會營養不良，這表明癌細胞的脆弱性。結合飲食限制和藥理學靶向這些選擇性必需營養素，可能輔助這些營養素的耗竭，產生更好的癌癥治療反應。

天冬酰胺對幾種合成代謝途徑都很重要，因為它充當氨基酸交換因子（主要是絲氨酸、精氨酸和組氨酸）和促進轉移的代謝物。降低白血病患者血漿中的天冬酰胺水平已被證明可以提高生存率。L-天冬酰胺酶對天冬酰胺的還原表明了天冬酰胺在腫瘤生長中的關鍵作用，及其在飲食限制的潛在療效。

精氨酸 靜止細胞可以由瓜氨酸合成精氨酸（作為尿素循環的一部分），但一些黑色素瘤和肝細胞或前列腺癌由于精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)的沉默而成為精氨酸營養缺陷型。鑒于癌細胞的這種精氨酸依賴性，可通過飲食中對精氨酸的剝奪或通過精氨酸降解酶精氨酸脫亞胺酶(ADI)來靶向處理。黑色素瘤和肝細胞癌的臨床前模型，以及肝細胞癌患者的臨床試驗中均表現出ADI可以通過精氨酸的消耗抑制腫瘤進展。

胱氨酸在維持細胞氧化還原平衡方面有重要作用，因為它是半胱氨酸的前體，也是抗氧化谷胱甘肽（GSH）的組成部分。三種荷瘤小鼠模型：EGFR突變的非小細胞肺癌異種移植模型、前列腺癌異種移植模型和一種遺傳性白血病（TCL1-Tg：Trp53-/-），均已證明胱氨酸剝奪可以抑制腫瘤生長并提高存活率。同時，通過飲食限制，系統性消耗胱氨酸也可以獲得類似的結果。

葉酸是核苷酸合成所必需的。快速增殖的細胞，如腸細胞、造血細胞和腫瘤細胞，消耗大量葉酸來滿足它們對DNA復制和基因表達所需的新合成核苷酸的需求。抗葉酸治療靶向腫瘤代謝病抑制核苷酸的合成。如今，抗葉酸的藥物甲氨蝶呤是治療兒童白血病的標準藥物，也用于治療其他類型的癌癥，主要是血液腫瘤。抗葉酸的癌癥治療通常是藥理學的，還難以估計飲食限制葉酸對腫瘤的抑制作用。

還有更多的營養素，主要包括谷氨酰胺和谷氨酸、天門冬氨酸以及脂肪酸，它們是癌細胞高增殖率所必需的；然而，目前尚不清楚飲食限制這些營養素是否會抑制腫瘤生長，以及是否安全可行。