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廣大網(wǎng)友常說(shuō)，拋開(kāi)劑量談毒性就是耍流氓。那么在藥學(xué)領(lǐng)域，這條流行語(yǔ)是否正確呢？曙藥師今天就來(lái)聊聊藥物的肝毒性與用藥劑量的關(guān)系。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使用服用過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚的小鼠建模被公認(rèn)為肝損傷的經(jīng)典動(dòng)物模型。對(duì)乙酰氨基酚，這個(gè)常在我們的感冒藥中出現(xiàn)的經(jīng)典成分，是如何對(duì)我們的肝臟造成損傷的呢？查閱相關(guān)文獻(xiàn)，我找到了這張圖：
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)入肝細(xì)胞中的劑量增加時(shí)，GSH（谷胱甘肽）儲(chǔ)存快速降低，NAPQI增加，而后引起一系列連鎖反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞急性損傷。因此，GSH 儲(chǔ)存耗盡后反應(yīng)性中間體 NAPQI 的過(guò)量被認(rèn)為是對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的初始事件。所以，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚來(lái)說(shuō)，藥的肝毒性確實(shí)與劑量相關(guān)。隨著人們對(duì)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不斷深入，在目前的新藥上市前研究中，所有藥物都被要求進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)，大部分肝毒性大的藥物止步于此而無(wú)法生產(chǎn)上市。已經(jīng)上市的藥品如使用中出現(xiàn)肝毒性，也會(huì)面臨被退市的風(fēng)險(xiǎn)。能夠上市的藥物，除了說(shuō)明書(shū)中明確指出有潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量?jī)?nèi)，不會(huì)具有肝毒性。但這里也會(huì)有人說(shuō)，我是按照說(shuō)明書(shū)的用法用量來(lái)吃藥的，為啥醫(yī)生還是懷疑藥物性肝炎呢？這里需要告訴大家，藥物性肝損傷在臨床上，通常被分為非特異性藥物性肝損傷和特異性藥物性肝損傷，后者相對(duì)不常見(jiàn)。非特異性藥物性肝損傷，如對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)藥物性肝損傷與劑量息息相關(guān)，而特異性藥物性肝損傷非劑量依賴(lài)性，它的發(fā)病因素有很多，肥胖、不良作息、基礎(chǔ)疾病、基因多態(tài)性等等都是影響因素，因此拋開(kāi)劑量談毒性，不適用于特異性藥物性肝損傷。綜上，藥物肝毒性并不僅僅劑量相關(guān)哦！那么我們?cè)撊绾伪苊馑幬锔味拘阅兀渴锼帋煘榇蠹铱偨Y(jié)了以下幾點(diǎn)：- 按說(shuō)明書(shū)用法用量服用藥物，不可超劑量服用。
- 避免同時(shí)服用含有同一肝毒性成份的藥物，如對(duì)乙酰氨基酚具有肝毒性，避免同時(shí)服用感冒藥泰諾和999感冒靈。
- 特定藥物使用前做基因檢測(cè)，如服用何首烏前可行HLA-B基因檢測(cè)作為是否使用的判斷依據(jù)。
- 可能導(dǎo)致肝功能異常的藥物，定期監(jiān)測(cè)肝功能，如首次服用他汀類(lèi)后第1個(gè)月檢測(cè)肝功能，而后定期復(fù)查肝功能。
（文/上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 張伊婧）■ 上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司特別支持
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