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非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療一直是最“耀眼的明星”。尤其以程序性死亡分子受體1（PD-1）或其配體PD-L1抑制劑單抗為主的免疫檢查點抑制劑在晚期肺癌治療中的成功應用，激發了研究者評估其在更早階段作為免疫新輔助治療的熱情。 隨著肺癌篩查技術、篩查流程、篩查組織要求及篩查結果管理等方面不斷推進，分期為可手術治療患者占比不斷增加是必然的趨勢。因此，如何進一步提高這部分患者的治療效果更加重要。 早期NSCLC患者的5年生存率隨著臨床分期的上升而下降，從IA期的80%～90%下降到ⅢA期的40%，并且30%～60%早期NSCLC患者術后仍面臨腫瘤復發轉移的問題[1]。傳統的術前新輔助治療，改善5年生存率大約只有5%[2]；而且3～4級毒副作用高達66%[3]。 尋找更有效和毒副作用更小的肺癌圍手術期輔助或新輔助治療途徑是當前可切除NSCLC治療中亟待解決的課題。 近年來，免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的作用日益凸顯，并極大改變了多種腫瘤的晚期治療模式。在晚期NSCLC中已有多個研究證實，包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在內的PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中顯示出比化療更好的療效和更低的毒性。免疫檢查點抑制劑已經成為晚期NSCLC患者的重要治療選擇。 免疫治療在晚期肺癌患者中的成功應用激發了研究者將免疫治療應用于局部晚期，甚至是早期肺癌患者的信心。與傳統新輔助化（放）療力求縮小腫瘤病灶，獲得術前降期的目的略有不同，新輔助免疫療法不僅在于晚期或局部晚期患者降期以便手術切除，而且對于早期可切除的肺癌患者，免疫新輔助的目的是提高患者的病理緩解率和長期治愈率。 對于圍手術期免疫治療的探索，一項ⅠB期研究和一項II期研究的結果分別顯示[4,5]，在黑色素瘤和神經膠質瘤中，相比輔助治療，新輔助免疫治療可以帶來更明顯的總生存獲益。2018年Forde等[6]最先報告了NSCLC新輔助免疫治療的療效與可行性（CheckMate159研究）：21例未經治療的、可切除的、I～ⅢA期NSCLC患者接受了2個周期的納武利尤單抗新輔助治療（3 mg/kg，2周1次），結果顯示，患者治療耐受性良好，僅1例患者出現3級不良反應，預期手術未因免疫治療延遲，20例患者接受了根治性手術；9例（42.9%）根治性手術患者達到了主要病理學緩解（MPR）。2019年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，研究者[7]報告了34.6個月的隨訪結果，中位無復發生存時間尚未達到，MPR患者的疾病復發率低于no-MPR患者。 以上結果使新輔助免疫治療的應用前景備受矚目。今年的世界肺癌大會（WCLC）再次公布了帕博利珠單抗用于早期NSCLC新輔助治療的最終安全性分析、主要研究終點和更新的療效結果。 這是一項由研究者發起的I期單中心研究[8]，以評估帕博利珠單抗新輔助治療I～II期（TNM v7）可切除NSCLC的安全性，確定推薦的II期劑量/時間表（RP2D/S），并通過殘余存活腫瘤評估療效（殘余存活腫瘤≤10%定義為主要病理反應，MPR）。 該研究共納入了26例患者，中位年齡為69（范圍51～79）歲，54%為男性。吸煙狀況（當前/過去/從不）：62%/31%/8%。ECOG PS（1/0）：85%/15%。組織學（腺癌/鱗癌/腺鱗癌/NSCLC）：50%/42%/4%/4%。 沒有發生劑量限制毒性（DLT）和5級治療相關不良反應（TRAE）。兩例患者（8%，95% CI 0～18%）發生了3～4級TRAE；1例患者同時患有3級腦炎和心肌炎（導致手術延期），還有1例患者同時患有3級腦炎和肝炎（手術后，分別發生在帕博利珠單抗開始應用后的124天和171天）。 影像學腫瘤直徑變化的中位數為-5%（范圍，-43%～70%）。根據RECIST，1例患者（4%；95% CI 0～11%）評估為部分緩解（PR），21例患者（81%；95% CI 66～96%）評估為疾病穩定（SD），2例患者（8%；95% CI 0～18%）評估為疾病進展（PD），另有兩例患者無法評估。1例患者在治療后拒絕手術，1例患者因與治療無關的心肌梗塞導致手術延期。 7例患者（27%，95% CI 10～44%）達到MPR，3例（12%，95% CI 1～24%）達到完全病理學緩解（pCR）。MPR患者的治療-手術間隔較長。在中位隨訪23個月（95% CI 13～32）時，26例接受治療的患者中有2例患者（8%，95% CI 0～18）死亡，其中一例沒有疾病證據。23例手術患者中有1例（4%，95% CI 0～13%）出現疾病復發。 該研究結果顯示，帕博利珠單抗用于早期NSCLC的新輔助治療，MPR率為27%，pCR率為12%，3～4級TRAE率為8%。RP2D/S推薦以三周為間隔注射兩劑帕博利珠單抗新輔助治療，兩周后進行手術。從治療到手術的較長間隔與較高的MPR率相關。 除了PD-1抑制劑單藥被探索用于非小細胞肺癌新輔助治療以外，來自中國首都醫科大學附屬北京胸科醫院的一項回顧性研究[9]，分析了不同PD-1抑制劑聯合化療用于IIA-IIIB期鱗狀NSCLC患者新輔助治療的療效和安全性。共納入2019年10月至2021年3月期間可切除的IIA-IIIB期鱗狀NSCLC患者27例，術前給予1~4個周期的PD-1抑制劑（包括卡瑞利珠單抗10例、特瑞普利單抗10例、替雷利珠單抗3例、信迪利單抗3例和帕博利珠單抗1例）和化療。15例（55.6%）患者獲得MPR，其中8例（29.6%）患者獲得pCR。18例（66.6%）患者發生3級或以上TRAE，沒有患者發生5級TRAE。 該項真實世界的研究表明，PD-1抑制劑聯合化療用于可切除的鱗狀NSCLC的新輔助治療是一個可行的方案。MPR為55.6%，毒性可耐受。 目前在各個癌腫中有超過百余項新輔助的臨床試驗正在進行，包括抗PD-(L)1的單藥或聯合化療、放療、免疫治療、激酶抑制劑、以及內分泌和代謝類藥物，新輔助治療未來可期。抗PD-1與抗CTLA-4聯合或者聯合其他化療藥物在三陰性乳腺癌和NSCLC中的早期應用取得了很高的pCR率，同時安全性結果良好，這些結果令人鼓舞，但是仍需要更長時間的隨訪以評估臨床療效終點。 免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗已經獲批應用于晚期NSCLC，并且在多個隨機對照研究中取得了優于化療的療效和安全性。當下多數學者都在探索這種獲益能否拓展到更早期的NSCLC，初步二期試驗結果顯示，新輔助免疫治療顯示出非常好的獲益潛力，患者可達到明顯的病理學緩解，耐受性和可行性良好，不會影響預期手術。 理論上，免疫新輔助治療相比輔助治療有以下優勢： （1）輔助治療的首要結局通常是總體生存率，對于可切除NSCLC，這往往需要10年以上的隨訪，而新輔助治療的首要結局則可以采用病理學的緩解來評估，這包括MPR和pCR；而免疫相關病理緩解（irPRC）有可能取代OS成為新的新輔助免疫治療研究終點。 （2）新輔助療法有助于識別有潛在預后意義的生物標記物，利用這些生物標記物可篩選出治療獲益最大的人群，實現最大的治療效益； （3）腫瘤切除前腫瘤負荷較大，免疫原性高，更容易使機體免疫系統識別腫瘤抗原，進而能讓免疫系統更好地殺滅腫瘤，并實現對腫瘤的長期監控； （4）腫瘤切除前血管和淋巴管道完整，藥物能更好地到達病灶。 總之，免疫新輔助治療NSCLC的證據目前尚不充分。探索性試驗結果讓人十分驚喜，多項大型Ⅲ期隨機對照試驗（RCT）也正在進行中，其結果也讓人十分期待。 參考文獻： [1]. Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（sev-enth） edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J ThoracOncol，2007，2：706-714.https://pubmed.ncbi.nlm./17762336/ [2].Daniel SW Tan，et al. ES09.01 Adjuvant & neoadjuvant therapy for NSCLC Current and Future Perspectives, 2021 Word Conference on Lung Cancer Abstract-Book [3].Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. https://pubmed.ncbi.nlm./18506026/ Collaborative Group. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559. [4].BlankCU, RozemanEA, FanchiLF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage Ⅲ melanoma[J]. Nat Med, 2018,24(11):1655-1661. DOI: 10.1038/s41591-018-0198-0.https://pubmed.ncbi.nlm./30297911/ [5].CloughesyTF, MochizukiAY, OrpillaJR, et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma[J]. Nat Med, 2019,25(3):477-486. DOI: 10.1038/s41591-018-0337-7.https://pubmed.ncbi.nlm./30742122/ [6].FordePM, ChaftJE, SmithKN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018,378(21):1976-1986. DOI: 10.1056/NEJMoa1716078.https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC6223617/ [7].RothJA, FossellaF, KomakiR, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage ⅢA non-small-cell lung cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 1994,86(9):673-680. DOI: 10.1093/jnci/86.9.673. [8].Neoadjuvant pembrolizumab for early stage non-small cell lung cancer.WCLC 2021. [9].https://www.163.com/dy/article/GI48MFLR0514ADIU.html?f=post2020_dy_recommends （環球醫學編輯：余霞霞） |
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