【原】天使-魔鬼-天使，反應停的60年恩怨

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1.天使-孕婦的理想選擇

      1953年，瑞士一家名為Ciba的藥廠，合成了一種肽胺哌啶酮藥物，中國稱之為“反應停”。Ciba的藥廠初步實驗表明，此種藥物無明確的臨床療效，便停止了研發。然而，聯邦德國一家名為Chemie Gruenenthal的制藥公司對“反應停”頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結果同樣令人失望。但研究人員 在這兩項研究過程中發現“反應停”具有一定的鎮靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。1956年，“反應停”在西德上市，1958年又在英國銷售。先后被批準可以銷售的國家包括歐洲11國，非洲7國，亞洲17國。

      那是一個新藥發展的黃金時代。近20年間成功用于臨床的新藥達40種以上，普通市民對新藥的接受度大大增強。再加上“反應停”具有良好的鎮靜安眠作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發現“反應停”有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期）。反應停成為“孕婦的理想選擇”，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。到1959年，僅在聯邦德國就有近100萬人服用過反應停，反應停的月銷量達到了1噸的水平。在聯邦德國的某些州，患者甚至不需要醫生的處方就能購買到反應停。“反應停”一度成為孕婦們口中的神藥，被譽為“西德的保胎藥”。[1]

2.魔鬼-心有余悸

       1956年12月25日，追蹤調查顯示的世界第一例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒出生了，而這在當時并未引起人們足夠的注意。

      在美國，有報道稱：猴子在懷孕的第23到31天內服用“反應停”會導致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（FDA）的評審專家極力反對將反應停引入美國市場。最終FDA也沒有批準此種藥物在美國的臨床使用。而這也并未影響反應停在其他國家的銷售。

      直到1960年左右，歐洲畸形嬰兒出生率的明顯上升才引起醫生們的關注。這是當時西德報道的一種罕見的畸形嬰兒：新生嬰兒四肢非常短小，狀如海豹的肢體，手臂和腿的長骨細小，稱為“海豹胎”嬰兒。反應停恐怖的副作用不止于此，這些新生嬰兒除了四肢畸形，還會發生腭裂和內臟畸形，有的還是盲兒或聾兒。

      1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院的麥可布雷德醫生發現，他經治的3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。他將自己的發現與疑慮以信件的形式發表在英國著名的醫學雜志《柳葉刀》上。而此時，反應停已經被銷往全球46個國家。最后因越來越多的臨床報告，Chemie Gruenenthal公司于1961年11月底從聯邦德國市場上召回反應停。

      而此舉為時已晚，人們此后陸續發現了1萬到1.2萬名母親因服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒。其中，將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。加上Chemie Gruenenthal公司在此后一段時間內不承認反應停的藥理毒性，雖然在聯邦德國和英國反應停已經被停用，但在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停依然被繼續使用，導致更多畸形嬰兒的出生。[2]

3.噩夢驚醒后的處置與反思

      1961年年底，聯邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產廠家公司的案件。1970年4月，Chemie Gruenenthal公司向控方支付1.1億德國馬克的賠償金。12月，法庭撤銷訴訟，但同時承認反應停的致畸性，并提醒制藥企業在藥品研發過程中以此為鑒。

      “神藥”跌下神壇，前后僅5年。在當時，藥物發展的黃金時期，研發人員沒有警惕可能出現的問題，學科間的配合滲透不完善，藥物試用未采取謹慎地有步驟地擴大的方針。結果在一般藥理試驗之后短時間內大量上市，因而造成慘劇。加上當時政府還沒有系統的新藥管理法規，缺乏審批新藥必須的質量控制依據，讓不符規定的新藥輕易上市。

      1966年，國際會議召開，制定了新藥的試驗規程。1972年，美國修訂公布了第二版抗癌藥物篩選方案試驗規程，對新藥研發具有普遍的參考意義。至此以后，藥物研究走上嚴密系統且完善的道路，新藥發展邁入新階段。[3]

4.天使-“反應停“的重生

      “海豹胎”嬰兒讓反應停一度臭名昭著，從此隔絕于孕婦，但并非所有藥學家都給它判了死刑。就在它聲名狼藉之際，一名以色列醫生偶然發現，反應停對麻風結節性紅斑有很好療效。此后，又有研究表明，反應停可用于多種癌癥的治療。1998年，反應停率先被美國藥監局批準上市。現在，“反應停“已默默改名為”沙利度胺“，在臨床醫生的嚴格指導下，用于皮膚科、免疫科、腫瘤科等患者的治療。由臭名昭著到光環加身，反應停先可用于治療強直性脊柱炎、血管畸形所致消化道出血、類風濕關節炎、骨髓纖維化、結節性脂膜炎、狼瘡性脂膜炎、壞疽性皮膚病、多形性日光疹……反應停的暗夜已經過去，嶄新一頁已經翻開。[4]

5.科學通過學習錯誤而進步

      著名的科學哲學家卡爾波普爾有一句名言：“科學通過學習錯誤而進步“。這句話特別適合于醫學。”反應停“曾經帶來的噩夢已無法逆轉，但錯誤的意義不是停止，而是重新開始。醫學，作為一門生命科學，永遠在跌跌撞撞中向前。[5]