|
｜導語｜ 根據國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球最新癌癥負擔數據，2020年全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，對廣大女性患者的健康造成了極大的威脅[1]。廣東省人民醫院乳腺科廖寧教授團隊一直致力于乳腺癌的精準治療研究，在乳腺癌分子檢測領域已發表多項有重要臨床醫學意義的研究成果。 乳腺癌發病機制復雜，涉及到多條信號通路的調整，其中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號通路成為近年研究的熱點，2019年5月，FDA批準了PI3K首個抑制劑Alpelisib上市，聯合Fulvestrant用于治療內分泌療疾病進展后的HR+、HER2-的絕經后女性或男性乳腺癌患者[2]。PI3K信號通路作為細胞內關鍵的通訊樞紐，在信號轉導，細胞的增殖與凋亡，代謝以及血管的生成等過程中起到重要的調節作用，PI3K信號通路的異常激活與乳腺癌的發生發展以及治療耐藥均有關系。因此，進一步研究PI3K信號通路相關基因的變異特征對于乳腺癌的深入認識、精準治療具有重要的意義。  圖1. 乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路示意圖[3] 燃石醫學與廖寧教授團隊合作，在乳腺癌精準治療領域已有多項學術成果產出，為中國乳腺癌患者的診斷及治療提供了非常寶貴的參考數據。今年4月，發表在Frontiers in Oncology的文章全面揭示了中國乳腺癌的分子突變譜特征，并從乳腺癌的不同分子亞型，胚系變異以及免疫治療療效預測因子等方面與西方乳腺癌人群進行了對比，進一步剖析了中西方乳腺癌人群基因組變化與突變特征的差異（點擊回顧：【文章發表】廖寧教授團隊揭示中國乳腺癌常見腫瘤相關基因的變異特征）。是迄今通過NGS大Panel探索中國乳腺癌人群分子突變譜特征的重要的大型研究之一。 此外，在2020年1月，燃石醫學與廖寧教授團隊合作探索的聚焦于中國HER-2陽性乳腺癌人群突變特征的文章發表在Endorcine-Related Cancer，揭示了中西方HER-2陽性乳腺癌人群在基因突變類型，信號通路富集等各方面的差異，同時也發現了不同分子亞型之間基因突變譜的異質性（點擊回顧：【文章發表】中西差異—— 大Panel檢測揭示HER2陽性乳腺癌基因突變譜特征與異質性）。 隨著乳腺癌精準治療的新進展，廖寧教授團隊更關注于包括PI3K等新的治療靶點及與之相關的共突變及臨床因素的關聯，通過對來自廣東省人民醫院的數百例乳腺癌進行PI3K-AKT-mTOR信號通路的分子突變譜特征進行分析，研究成果于近日正式發表于Journal of Cancer雜志[4]。  （圖片來源：Journal of Cancer網站） ｜研究結果｜
本研究總共入組了589例Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，其中54.5為HR+/HER2?型，18.8%為HR+/HER2+型，10.9%為HR-/HER2+型, 11.5%為三陰型。通過燃石OncoScreen plus? 520基因panel檢測發現62.6% (369/589)的患者存在至少一個PI3K-AKT-mTOR通路基因突變, 突變最為高頻的基因依次為PIK3CA（45%）、PTEN（7.5%）、AKT1（5.9%）、PIK3R1（2.7%）及PIK3CG（2%）。通過對比METABRIC數據庫數據，發現與西方人群相比，除PIK3C2B與AKT3基因拷貝數擴增頻率顯著高于本研究隊列以外，PIK3R1、AKT1以及PTEN基因均無顯著性差異。  圖2. 589例乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路基因突變譜
本研究進一步分析了PIK3CA等高頻基因突變的特征。PIK3CA基因的突變率在不同分子亞型的患者間呈現差異化的分布：HR+/HER2-、HR+/HER2+及HR-/HER2+的患者檢出更多的PI3KCA突變，突變率分別為48.3% (155/321)、45% (50/111)及42.2%(27/64) ，三陰型患者檢出率僅為25% (17/68)。在PIK3CA基因的眾多突變中，發生于20號外顯子的H1047R錯義突變最為常見，達41.9% (126/301)，其次是位于9號外顯子的E545K (13.0%, 39/301) 與E542K (7.6%, 23/301)錯義突變。另外，研究發現5.3%攜帶PIK3CA突變的患者同時攜帶PTEN突變，1.1%攜帶PIK3CA突變的患者同時攜帶AKT1突變。  圖3. 不同亞型乳腺癌PIK3CA突變特征 PTEN作為PI3K-AKT-mTOR通路第二高頻突變的基因，其主要的突變類型為移碼突變與錯義突變，分別為50%和16.7%。在不同的分子亞型中，PTEN突變更傾向發生于HER2陰性的乳腺癌，以HR + /HER2-型 (77.3%, 34/44)為主，其次是三陰型(18.2%, 8/44)，而PTEN突變與否跟ER、PR狀態，腫瘤大小，淋巴結轉移以及Ki67表達均無關系。PTEN突變位點分布較為分散，不存在主要的熱點突變。 AKT1基因突變在不同的分子亞型中呈差異性分布，94.3%的突變發生于HR + /HER2–型乳腺癌，突變類型以錯義突變為主(91.7%, 33/36), 其中AKT1 E17K是常見的熱點突變，高達86.1%, 少部分存在基因的拷貝數擴增（8.3%，3/36)。在本研究當中未發現AKTI合并PTEN突變的患者。
本研究通過METABRIC 數據庫進一步分析了PI3K-AKT-mTOR通路基因與乳腺癌預后的相關性。發現PIK3CA突變型與野生型OS無顯著性差異（圖3a），但發現存在多個PIK3CA突變的患者OS顯著短于PIK3CA野生型患者 (mOS, 131 vs. 159 months, P=0.029，圖3b）。有趣的是，突變位點在C2結構域PIK3CA突變患者OS顯著短于突變位點不在C2結構域PIK3CA突變患者mOS, 130 vs. 154 months, P=0.020，圖3c）。H1047R是PIK3CA最主要的突變類型，研究也發現該類患者OS顯著短于其他PIK3CA突變類型的患者（ mOS, 152 vs. 157 months, P=0.021，圖3f）。  圖4. 乳腺癌PIK3CA突變預后分析 ｜結論與啟發｜ 本研究通過燃石OncoScreen plus? 520基因Panel精準分析了中國早期乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路的突變全貌，及其在不同亞型的分布特征。在入組的589例患者當中發現PI3K-AKT-mTOR通路基因突變率高達62.6%，PIK3CA突變率達到45%。此外，通過外部數據庫探索了PIK3CA突變與乳腺癌預后的相關性。本研究結果為篩選中國乳腺癌患者中使用PI3K靶向治療可能獲益人群提供了重要的參考依據。 廖寧教授及其團隊一直以來致力于中國乳腺癌精準治療以及相關轉化研究，燃石醫學與廖寧教授團隊合作，開展了多項覆蓋乳腺癌分子診斷，靶點探尋等方向的研究，發表了多篇有影響力的文章，并多次在ASCO、SABCS等國際腫瘤會議上展示了中國人群乳腺癌精準診療的研究成果。這些成果從基因組學角度描繪了中國乳腺癌人群分子突變譜特征，揭示了中西方乳腺癌患者基因組學上的差異，大大推動了潛在治療靶點的發現及創新腫瘤個體化治療的進展。用中國數據和證據，中國標準，中國經驗，初步建立乳腺癌精準治療伴隨診斷平臺，最終將惠及更多乳腺癌患者，提升我國乳腺癌的精準治療水平。 參考文獻： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. [2].https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer [3].Dong C, Wu J, Chen Y, Nie J, Chen C. Activation of PI3K/AKT/mTOR Pathway Causes Drug Resistance in Breast Cancer. Front Pharmacol. 2021 Mar 15;12:628690. [4].J Cancer 2021; 12(14):4408-4417. doi:10.7150/jca.52993 專家介紹  廣東省人民醫院腫瘤中心乳腺科主任、教授 美國腫瘤外科醫師協會（SSO）國際理事會理事 國際前哨淋巴結協會（ISNS）國際理事會理事 國家衛計委醫政司《乳腺癌治療規范》編寫組成員 國家衛計委《乳腺癌診斷指南》專家組成員 國家衛計委合理用藥專家委員會《腫瘤藥物組》專家組成員 美國NCCN乳腺癌指南（中文版）專家組成員 St Gallen國際乳腺癌指南（中文版）專家組成員 關于燃石 燃石醫學（納斯達克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學守護生命之光”，專注于為腫瘤精準醫療提供具有臨床價值的二代基因測序（NGS）。公司業務及研發方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測，累計檢測樣本超過27萬例，在中國擁有領先的市場份額；2）基于NGS的癌癥早檢，目前已經進入臨床驗證階段。燃石醫學于2018年7月獲國家藥品監督管理局（NMPA）頒發的中國腫瘤NGS檢測試劑盒第一證，在體外診斷領域具有里程碑式意義。位于中國廣州的實驗室通過廣東省臨檢中心頒發的“高通量測序實驗室”技術審核，獲得美國CLIA和CAP實驗室質量體系資質認證；位于美國加利福尼亞州的實驗室也已獲得CLIA和CAP實驗室質量體系資質認證。公司將繼續致力于開發創新可靠的NGS檢測產品，推動腫瘤精準醫療領域的發展。 |
|
|
來自： 劉得光3p6n6zqq > 《2021年》
