本周hzangs在最新文獻中選取了11篇分享給大家，第1篇文章介紹了GAPDH在細胞外囊泡發生中的功能作用；第2篇文章總結了目前細胞外囊泡加載藥物策略的研究進展；第4篇文章著重強調了細胞外囊泡攜帶的代謝產物的潛在功能和應用前景；第9篇文章匯總了抑制或促進細胞外囊泡釋放的策略和方法并對其未來應用進行了展望。
1.GAPDH
controls extracellular vesicle biogenesis and enhances the therapeutic
potential of EV mediated siRNA delivery to the brain.
GAPDH 控制細胞外囊泡生物發生并增強 EV 介導的 siRNA 遞送至大腦的治療潛力。
[Nat Commun] PMID: 34795295摘要：細胞外囊泡
(EVs) 是生物納米粒子，在細胞間通訊中具有重要作用，并具有作為藥物遞送載體的潛力。在這里，我們展示了糖酵解酶 3-磷酸甘油醛脫氫酶
(GAPDH) 在 EV 組裝和分泌中的作用。我們觀察到高水平的 GAPDH 通過磷脂酰絲氨酸結合基序 (G58) 與 EV
的外表面結合，這促進了廣泛的 EV 聚類。果蠅 EV 生物發生模型的進一步研究表明，內體區室中腔內囊泡的正常產生需要
GAPDH，并促進囊泡聚集。GAPDH 衍生的 G58 肽與 dsRNA 結合基序的融合能夠高效地將小干擾 RNA (siRNA) 加載到 EV
表面。全身注射后，這種囊泡可將 siRNA 有效地傳遞到亨廷頓病小鼠模型大腦的多個解剖區域，導致大腦不同區域的亨廷頓基因沉默。2.Emerging prospects of extracellular vesicles for brain disease theranostics.
用于腦疾病治療的細胞外囊泡的新興前景。
[J Control Release] PMID: 34953980摘要：在過去的十年中，受自然啟發的具有優越特性的生物納米顆粒在準確診斷和有效治療方面引起了廣泛的興趣。細胞外囊泡
(EVs) 是納米級的天然衍生囊泡，其中包含各種反映其細胞來源的生物活性分子。EV 納米技術領域的新興進步為基于 EV
的療法的發展帶來了新的希望。對中樞神經系統生理學和腦疾病病理學中的 EV
特征的研究爆炸性地促進了利用這些內源性囊泡作為腦疾病治療診斷學的有前途的策略想法。這些納米囊泡具有天然的血腦屏障通過性、顯著的理化特性和優異的生物相容性，被認為是腦治療和藥物輸送應用的智能載體的主要候選者。在這里，這篇綜述概述了細胞外囊泡的特性、分離純化和內化，并介紹了改良細胞外囊泡有效裝載貨物的策略和方法的最新進展。通過展示代表性示例進一步討論了
EV 在腦疾病中的潛在治療診斷應用。還介紹了當前研究的挑戰和障礙，并進一步討論了成功臨床轉化的前景。3.Stem
Cell-Derived Extracellular Vesicle-Bearing Dermal Filler Ameliorates
the Dermis Microenvironment by Supporting CD301b-Expressing Macrophages.
干細胞衍生的細胞外囊泡真皮填充劑通過支持表達 CD301b 的巨噬細胞改善真皮微環境。
[ACS Nano] PMID: 34957822摘要：透明質酸水凝膠
(Hyal-Gels)
可能通過物理豐盈皮膚來減少皺紋。然而，它們刺激膠原蛋白生成的能力有限，因此需要反復治療以保持其豐盈效果。在這項研究中，干細胞衍生的細胞外囊泡
(EV) 承載 Hyal-Gels (EVHyal-Gels) 被制備為潛在的真皮填充劑，改善真皮微環境。Hyal-Gels 和
EVHyal-Gels 之間的流變特性和注射力沒有觀察到顯著差異。當局部施用于小鼠皮膚時，Hyal-Gels 顯著延長了 EV 的生物半衰期，從
1.37 天延長到 3.75 天。在真皮區域，EVHyal-Gels 誘導巨噬細胞上 CD301b
的過度表達，導致成纖維細胞的增殖增強。發現miRNAs，如let-7b-5p和miR-24-3p，顯著參與了巨噬細胞向CD301b
hi表型的變化。EVHyal-Gel處理的真皮層的膠原層面積在單次處理后4周比Hyal-Gel處理的真皮層高2.4倍，EVHyal-Gel產生的膠原蛋白在真皮層中保持24周。總體而言，EVHyal-Gels
具有作為抗衰老真皮填充劑的潛力，可重新編程真皮微環境。4.The role of the metabolite cargo of extracellular vesicles in tumor progression.
細胞外囊泡代謝產物在腫瘤進展中的作用。
[Cancer Metastasis Rev] PMID: 34957539摘要：腫瘤和基質細胞中的代謝組學重編程是癌癥的標志，但了解其對腫瘤衍生的細胞外囊泡
(EV) 的代謝物組成和功能的影響仍處于起步階段。EVs
具有復雜的分子組成，由幾乎所有的活細胞分泌。它們是正常和病理條件下細胞間通訊的關鍵介質，并在腫瘤發展中發揮關鍵作用。盡管脂質是 EV
的主要成分，但大多數 EV 貨物研究都針對蛋白質和核酸。EV 代謝組作為生物標志物發現來源的潛力最近得到了認可，但關于腫瘤 EV
代謝物的生物活性的知識仍然有限。因此，我們的目標是 (i) 匯編從臨床標本或體外樣本中分離出的腫瘤 EV 中鑒定的代謝物清單，以及 (ii)
通過文獻搜索和通路分析描述它們在腫瘤進展中的作用。5.VPS32,
a member of the ESCRT complex, modulates adherence to host cells in the
parasite Trichomonas vaginalis by affecting biogenesis and cargo
sorting of released extracellular vesicles.
VPS32 是 ESCRT 復合物的成員，通過影響釋放的細胞外囊泡的生物發生和貨物分選來調節寄生蟲陰道毛滴蟲中宿主細胞的粘附。
[Cell Mol Life Sci] PMID: 34951683摘要：陰道毛滴蟲是一種常見的性傳播細胞外寄生蟲，附著在人類泌尿生殖道的上皮細胞上。細胞外囊泡
(EV) 被描述為這種寄生蟲發病機制中的重要參與者，因為它們將蛋白質和 RNA 輸送到宿主細胞中并調節寄生蟲的粘附。EVs
是從幾乎所有細胞類型釋放的異質膜囊泡，它們共同代表了細胞間通訊的新維度。運輸所需的內體分選復合物 (ESCRT)
機制對細胞外囊泡的生物發生至關重要。基于此，ESCRT 的某些成分與細胞中的 EV 生物發生有關。在這里，我們證明了
VPS32，ESCRTIII 復合體的成員，有助于寄生蟲陰道毛滴蟲中細胞外囊泡的生物發生和貨物分類。此外，我們觀察到與對照寄生蟲相比，過表達
VPS32
的寄生蟲對宿主細胞的粘附顯著增加；證明該蛋白質在介導宿主中的關鍵作用。這些結果為涉及細胞外囊泡生物發生、貨物分選和寄生蟲發病機制的分子機制提供了有價值的信息。6.A sandwich-based evanescent wave fluorescent biosensor for simple, real-time exosome detection.
一種用于簡單、實時外泌體檢測的三明治樣結構的生物傳感器。
[Biosens Bioelectron] PMID: 34954570摘要：外泌體被認為是用于疾病無創診斷和治療的有前途的生物標志物。外泌體在醫學研究中的價值促進了對快速、高效、靈敏的檢測方法的探索。該研究報告了一種用于外泌體檢測的基于夾心的漸逝波熒光生物傳感器（S-EWFB）。通過膽固醇和磷脂雙層膜之間的疏水相互作用，利用熒光探針與外泌體的簡單結合，以及基于
CD63
適配體的倏逝波液-固界面的實時檢測，實施了兩步策略-特異性捕獲以形成外泌體@熒光探針/適體夾心結構。外泌體與信號分子的一對多連接以及適配體修飾的倏逝波光纖檢測平臺使外泌體的檢測限降低至7.66個粒子/mL，線性范圍為47.5-4.75×10^6
顆粒/mL。整個檢測過程簡單、快速、實時，持續約1
h，無需分離純化。此外，該平臺顯示出優異的表面再生能力，并在腫瘤和非腫瘤來源的外泌體分析過程中表現出良好的性能。7.Exosomes derived from immunogenically dying tumor cells as a versatile tool for vaccination against pancreatic cancer.
來自免疫原性垂死腫瘤細胞的外泌體是一種用于胰腺癌疫苗接種的通用工具。
[Biomaterials] PMID: 34952381摘要：盡管免疫治療取得了巨大進展，但治療胰腺導管腺癌
(PDAC) 的許多關鍵挑戰仍然存在。考慮到 PDAC
的血管化不良，在肌肉注射后，外泌體可以靶向遞送“貨物”到胰腺腫瘤，并通過淋巴管繞過內在過度表達基質的障礙。在此，我們提出了一種從免疫原性垂死的腫瘤細胞中提取外泌體的策略，并將其特性用于多種目的，包括抗原呈遞、佐劑供應和通過肌內注射對抗胰腺癌疫苗的“貨物”遞送。為了增強免疫刺激作用，MART-1
肽被用于修飾外泌體以擴大 T 細胞相關反應。此外，CCL22
siRNA通過電穿孔進入外泌體（簡稱spMEXO），阻礙DCs和Tregs之間的CCR4/CCL22軸，從而抑制Treg的擴增。體外和體內研究都表明
spMEXO 可以作為一種有效的預防性疫苗來延緩腫瘤生長，而將 spMEXO 與 PDAC
一線化療藥物（吉西他濱與白蛋白-紫杉醇的聯合給藥）聯合使用在已建立的 PANC
中顯示出顯著增強的治療效果。因此，目前的工作提供了一種通過肌內注射在 PDAC
中使用癌癥疫苗的有效策略，并強調了源自免疫原性死亡腫瘤細胞的外泌體作為開發用于免疫治療的納米疫苗的通用工具的潛力。8.Activation
of neutral sphingomyelinase 2 through hyperglycemia contributes to
endothelial apoptosis via vesicle-bound intercellular transfer of
ceramides.
通過高血糖激活中性鞘磷脂酶 2促進通過囊泡結合神經酰胺的細胞間轉移促進內皮細胞凋亡。
[Cell Mol Life Sci] PMID: 34951654摘要：促凋亡和促炎神經酰胺在動脈粥樣硬化斑塊的發展中起著至關重要的作用。局部細胞神經酰胺積累介導內皮細胞凋亡，特別是在
2 型糖尿病中，這是一個主要的心血管危險因素。近年來，大細胞外囊泡 (lEV)
已被確定為細胞間通訊的重要手段，是心血管健康和疾病的調節劑。從未研究過 lEV
作為神經酰胺轉移載體和糖尿病相關內皮細胞凋亡誘導劑的潛在作用。對人冠狀動脈內皮細胞 (HCAEC) 及其 lEV 的質譜分析顯示 C16
神經酰胺 (d18:1-16:0) 是 lEV 中最豐富的神經酰胺，并且在 HCAEC 高血糖損傷后在 lEV
中顯著增加。高血糖損傷后神經酰胺包裝到 lEV 中的增加被證明依賴于中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2)，其在葡萄糖處理的 HCAEC
中上調。與來自未經處理的 HCAECs 的天然 lEVs 相比，來自高血糖 HCAECs 的 lEVs 在受體 HCAECs
中誘導細胞凋亡。類似地，與來自正常血糖小鼠的 lEV 相比，注射鏈脲佐菌素后來自高血糖小鼠的 lEV
在鼠內皮細胞中誘導更高的凋亡率。為了產生具有高水平 C16 神經酰胺的 lEV，外源性應用神經酰胺并顯示其可有效包裝到 lEV 中，然后通過激活
caspase 3 誘導 lEV 受體 HCAEC 的細胞凋亡。用 nSMases 的藥理學抑制劑 (GW4869) 或 siRNA 介導的
nSMase2 下調處理 HCAEC，消除了葡萄糖介導的對 lEV 受體細胞凋亡的影響。相比之下，對于小 EVs (sEVs)，高血糖損傷或
GW4869 處理對 sEV 受體細胞的凋亡誘導沒有影響。lEVs通過神經酰胺的細胞間轉移介導內皮細胞凋亡的誘導，以響應高血糖損傷。9.Promotion or inhibition of extracellular vesicle release: Emerging therapeutic opportunities.
促進或抑制細胞外囊泡釋放：新興的治療機會。
[J Control Release] PMID: 34695524摘要：細胞外囊泡
(EVs) 是細胞間通訊的載體，在生理和病理條件下從各種細胞類型中釋放出來，對身體有不同的影響。在生理條件下，EVs
介導細胞間和組織間的通訊并參與維持體內平衡。某些 EV
類型已成為各個領域的生物治療劑，例如無細胞再生醫學、藥物遞送和免疫治療。然而，細胞外囊泡的低產量是這些療法大規模實施的瓶頸。相反，在其他情況下，微環境中有更多的EVs，如腫瘤轉移、病毒顆粒傳播和神經退行性疾病的傳播，會加劇這種情況，抑制EV分泌可能會延緩這些疾病的進展。因此，EV釋放的促進和抑制具有巨大的研究潛力和廣闊的應用前景，是一個新興的、有發展前景的領域。我們首先回顧了基于
EV 生物發生機制的 EV 釋放調節方法和治療機會，并考慮了副作用和挑戰。10.Brown adipose tissue transplantation ameliorates diabetic nephropathy through the miR-30b pathway by targeting Runx1.
棕色脂肪組織移植通過靶向 Runx1 的 miR-30b 通路改善糖尿病腎病。
[Metabolism] PMID: 34666067摘要：脂肪組織是循環
microRNA (miRNA)
的主要來源，可調節遠處器官中的靶基因。然而，棕色脂肪組織（BAT）在糖尿病腎病（DKD）中的作用仍然未知。我們研究了原始 BAT
miR-30b，其靶向兩個關鍵的纖維化調節因子 Runt 相關轉錄因子 1 (Runx1) 和蝸牛家族鋅指 1 (Snail1)，以對抗
DKD。首先，我們將來自正常小鼠供體的健康 BAT
移植到糖尿病小鼠中（通過高脂肪飲食和鏈脲佐菌素注射誘導）。在體外，我們觀察到棕色脂肪細胞分泌的細胞外囊泡（EV）。AgomiR-30b 連續 4
周每周兩次直接施用于糖尿病小鼠的 BAT。接下來，通過在 HK-2 細胞和用 AAV9-U6-shRunx1 或
AAV9-EF1a-Runx1 治療的糖尿病小鼠中使用 siRUNX1 或 pCMV-RUNX1 來確定 Runx1 在 DKD
中的作用。BAT 移植重新激活了糖尿病小鼠的內源性 BAT 活性，增加了循環 miR-30b 水平并顯著改善了 DKD。在 TGFβ1 處理的
HK-2 細胞中，miR-30b 的表達被顯著抑制。miR-30b 過表達顯著降低纖連蛋白并下調 Runx1 和 Snail1 表達，而
miR-30b 的沉默具有相反的效果。接下來，Runx1 敲低和過表達分別在體外和體內模擬了上述 miR-30b
模擬物和抑制劑的表型。此外，Runx1 通過上調 PI3K 通路促進 TGFβ1 誘導的纖維化。BAT 衍生的 miRNA
可能是糖尿病腎臟保護的一個有希望的目標。11.miR-151a-3p-rich
small extracellular vesicles derived from gastric cancer accelerate
liver metastasis via initiating a hepatic stemness-enhancing niche.
源自胃癌的富含 miR-151a-3p 的小細胞外囊泡通過啟動肝干細胞增強生態位加速肝轉移。
[Oncogene] PMID: 34535770摘要：肝轉移（LM）嚴重影響胃癌（GC）患者的預后。小細胞外囊泡
(sEV) 在細胞間通訊中起著關鍵作用。發現來自幾種類型癌癥的特定 sEV-miRNA
在腫瘤細胞到達之前在靶器官中誘導轉移前生態位。然而，原發性 GC 是否影響肝臟微環境或 sEV-miRNAs 在 GC-LM
中的作用尚不清楚。我們報告說，GC 衍生的 sEVs 主要被庫弗細胞 (KCs) 吸收。sEV-miR-151a-3p 在 GC-LM
患者的血漿中高表達，預后較差。用富含 miR-151a-3p 的 sEVs 治療小鼠可促進 GC-LM，而對 GC
細胞的原位增殖沒有影響。從機制上講，sEV-miR-151a-3p 抑制 KCs 中的 SP3。同時，sEV-miR-151a-3p 靶向
YTHDF3，通過以 N6-甲基腺苷依賴性方式減少 SUMO1 翻譯來降低 SP3 的轉錄抑制活性。這些因素有助于 KCs 中的 TGF-β1
反式激活，隨后激活 SMAD2/3 通路并增強傳入 GC 細胞的干細胞樣特性。此外，sEV-miR-151a-3p 誘導 KCs 中的
miR-151a-3p 轉錄形成正反饋回路。總之，我們的結果揭示了一個由 sEV-miR-151a-3p
啟動的先前未知的調節軸，它建立了一個肝干性允許生態位來支持 GC-LM。sEV-miR-151a-3p 可能是一種很有前景的 GC-LM
診斷生物標志物和預防性治療候選者。
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