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▉ 前言 上一期推送中我們為大家介紹了免疫恢復過程中，中性粒細胞、NK細胞、B細胞及T細胞的結局。本期推送中，我們將開啟新的章節，為大家呈現自身耐受和MHC限制的相關知識。 T細胞功能強大，B細胞也常在T細胞的輔助下發揮更強作用。因此，T細胞必須經過嚴格的訓練，才能成為合格的戰士，奔赴戰場（這個過程有點像導盲犬培訓，只有經過嚴格訓練，表現出色且考核合格的狗狗才能成為光榮的導盲犬）。 T細胞考核的關鍵點： 1、對自身MHC分子的識別（T細胞啟動免疫的前提條件） 2、對機體自身抗原的耐受（篩選失敗將導致自身免疫病產生，即T細胞攻打自身健康體細胞或輔助B細胞產生針對自身功能分子的抗體） ▉ T細胞的免疫活化必須MHC抗原提呈 T細胞識別抗原一定要經過MHC提呈，T細胞對自由狀態下抗原毫無興趣（這也是機體刻意制造的一種信息遞送機制，后文會有討論）。MHC僅可對蛋白質抗原提呈，像多糖這類重要的半抗原無法搭載MHC的順風車，激活T細胞反應。（多糖結合疫苗是疫苗研發史上的創舉，標志著疫苗研發由經驗主義向理性設計的轉型。詳見??《從阿爾茲海默癥看疫苗百年發展》。) 多糖疫苗僅可激活T細胞非依賴B細胞免疫應答，免疫保護效果差，無法為嬰幼兒提供保護，在成人群體保護效果也不理想。多糖結合疫苗由于有蛋白質參與，蛋白質降解產物多肽可被MHC提呈，可激活輔助性T細胞參與免疫調節，提高應答級別，收獲較好保護效果。在這里，多肽被MHC提呈，激活Th細胞（助推器），B細胞BCR與多糖特異結合（彈頭），B細胞經過Th細胞輔助，完成抗體類型轉換和親和力成熟，提高免疫水平。實驗中，科研人員還觀察到一類可直接識別MHC提呈的糖肽中的糖類部分的T細胞（Tcarb），因此，推測這兩種識別機制可能在多糖結合疫苗免疫過程中同時存在。（詳見??《多糖 載體蛋白=多糖結合疫苗》。） 了解了T細胞免疫活化機制，就能夠正確認識胸腺考核的重要性。胸腺是T細胞進行“基礎教育”的場所，該過程也被稱為中心耐受性誘導（central tolerance induction）。胸腺是位于頸部下方的一個小器官。胸腺與脾臟類似，也不含輸入淋巴管。細胞通過血流進入胸腺，但與脾臟不同，胸腺不是血液中任何物質都接受。來自骨髓的未成熟T細胞分批進入胸腺，第一站是胸腺中部。（關于胸腺對來自血液中物質限制的具體機制還有待研究，因為胸腺不具備高內皮小靜脈細胞，因此從結構基礎上未提供可使淋巴細胞從血液進入二級淋巴器官的條件。）  《Effect of Coxsackievirus B4 Infection on the Thymus: Elucidating Its Role in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes》 T細胞由骨髓進入胸腺時，不表達CD4、CD8、TCR等分子標志。進入胸腺后，T細胞遷移至胸腺外部皮質區，開始擴增。 圖示T細胞從骨髓進入胸腺皮質擴增 此時，一部分T細胞開始基因重排，編碼TCR α和β鏈。如果重排成功，T細胞開始表達低水平T細胞受體（如CD3蛋白復合物）和CD4/CD8共受體。此時的T細胞因為同時表達CD4/CD8分子，也被稱為雙陽細胞（DP）。 隨著T細胞成為DP，另一種變化也悄然發生。T細胞成為DP前，Fas抗原表達很少或不表達，但Bcl-2高表達，此時T細胞對凋亡具有天然抗性。成為DP后，T細胞高表達Fas，低表達Bcl-2，具備了凋亡條件。此時，如果T細胞不滿足MHC限制和自身耐受任何一項，其將走向死亡。 MHC限制檢測過程也稱為“陽選”。胸腺皮質表皮細胞（cTEC）作為本輪考核的主考官，它向T細胞提出的問題是：你的受體是否可以識別我表面的任一MHC分子？如果答案為“是”，T細胞順利晉級；反之，T細胞將走向凋亡（競賽就是如此殘酷，嚴格才能提升品質）。  《Thymic epithelial cells: antigen presenting cells that regulate T cell repertoire and tolerance development》當然，cTEC表面的MHC必定是與多肽結合的。cTEC用MHC I提呈細胞內合成的多肽，用MHC II提呈細胞從胸腺外環境中攝入的多肽。然而，cTEC也可用MHC II提呈非細胞外來源多肽。（這是什么“神操作”？） 不吃飯，肚子會饑餓，資源匱乏時，細胞也會饑餓。肚子饑餓，感覺驅使我們進食，那么細胞呢？它該怎么辦？細胞通過“自噬”來解決。細胞會將部分胞質包裹在細胞膜內，被溶酶體降解，降解物作為原料回收使用。此時，自噬過程產生的多肽將由MHC II提呈。通過自噬，cTEC增加了自身抗原提呈的廣度，T細胞也增加了“陽選”階段存活的可能（不管多肽-MHC I還是多肽-MHC II，能夠識別任一多肽-MHC的就是“對的T”）。 為何T細胞一定要識別自身MHC？一般情況下，機體是不會見到外源MHC的，除非發生如器官移植的操作。由此看來，MHC限制不是用來區分自我和非我的。那么MHC存在的意義是什么？ 原來，MHC存在的意義是機體想建立一種通過MHC調節免疫反應的機制。TCR同BCR一樣，通過基因重排產生多種組合，毋庸置疑，這其中包含了類似BCR一樣，可直接識別抗原的情況，為了建立基于MHC的T細胞反應機制，這種不經MHC即可識別抗原的情況必須清除。 圖示cTEC“考核現場” ▉下期預告 T細胞從發育到成熟，需要經歷胸腺的嚴格考核。本期推送中，我們為大家介紹了T細胞進入胸腺后的第一場考核：陽性選擇，即機體篩選可識別MHC的T細胞的過程。淘汰的T細胞會發生凋亡，這是機體建立MHC限制機制的重要環節。下期推送中，我們將為大家介紹T細胞在胸腺經歷的第二場考核，敬請期待。  編輯人：寧帥同學 推文用于傳遞知識，如因版權等有疑問，請于本文刊發30日內聯系醫藥速覽。 |
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