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撰稿: 醫伴旅內容團隊 原創文章，未經許可，請勿轉載 原發免疫性血小板減少癥(ITP)也叫特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3。成人的年發病率為5-10/10萬，育齡期女性發病率高于同年齡組男性，60歲以上老年人是該病的高發群體。同時，ITP也是兒童最常見的出血性疾病。 ITP的臨床表現主要皮膚黏膜出血為主，嚴重者可發生內臟出血，甚至顱內出血;常伴有乏力、嗜睡、精神不振等，乏力及精神癥狀會導致患者生活質量嚴重下降，重癥ITP是一種可以致死的“良性”疾病。ITP一旦發生常遷延不愈，患者出血風險會隨年齡增長而增加，部分ITP患者有明顯的乏力及精神癥狀，會導致患者生活質量嚴重下降。 ITP的發病機制主要有兩點，一是血小板生成減少(在骨髓中血小板合成受損、TPO活性不足)，二是血小板破壞增多(抗血小板抗體形成、針對血小板的自身免疫反應增強)。對于醫生來說，在治療ITP患者時，首要目標是減少自發性出血;其次是讓患者獲得更好的生活質量;再者是使患者維持正常的血小板計數。  對于ITP患者的治療，一線治療主要以糖皮質激素(大劑量地塞米松或潑尼松)，IVIg為主;二線治療主要包括：促血小板生成藥物，rhTPO;利妥昔單抗;rhTPO+利妥昔單抗;臨床試驗以及脾切除術(術前對ITP診斷進行評估：骨髓象、MAIPA、TPO檢測);三線治療主要包括：具有前瞻性、多中心臨床試驗支持(全反式推甲酸：達那唑、地西他濱)，以及其他藥物：硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春堿類。 海曲泊帕ITP 3期臨床研究 海曲泊帕(商品名：恒曲;海曲泊帕乙醇胺，Herombopag Olamine)是中國第一個自主研發的小分子非肽類口服TOP-RA，1期臨床試驗結果提示口服海曲泊帕2.5mg-7.5mg每日1次，可有效治療ITP，且患者的耐受性良好。 在1、2階段研究中，2017年6月3日-2019年9月16日，對578例符合條件的患者進行篩選，最終424例患者入組并隨機分組。 1、2階段研究的主要研究終點顯示，治療8周時，海曲泊帕組有治療反應的患者比例顯著高于安慰劑組。第8周海曲泊帕組有治療反應(定義為PLT[血小板]≥50×109/L)的患者比例：海曲泊帕2.5mg組為58.9%，與安慰劑相比的OR為25.97;海曲泊帕5mg組為64.3%，與安慰劑相比的OR為32.81。 1、2階段研究的次要研究終點顯示： 治療8周時，海曲泊帕組有治療反應的患者比例顯著高于安慰劑組。海曲泊帕2.5mg組及5mg組患者在治療3、4、5、6、7和8周后有血小板反應的OR顯著高于安慰劑組。  治療8周時，80%以上患者獲得至少一次應答以及較基線PLT計數增加2倍。 治療8周時，海曲泊帕2.5mg、5mg組PLT≥50×109/L的次數≥75%總檢測次數的患者比例分別為32.7%，57.3%，顯著高于對照組。 治療8周時，海曲泊帕2.5mg和5mg組需要緊急治療患者比例分別為13.1%和9.9%，顯著低于安慰劑組的37.6%，并且降低了患者的出血風險。 海曲泊帕組起效更快，治療反應較安慰劑組維持時間更長。海曲泊帕治療8周內第1次達到治療反應的中位天數分別為2.5mg組21天，5mg組14天;海曲泊帕組治療反應最長持續時間及治療反應達標總天數中位數均長于安慰劑組。  24周的治療過程中，海曲泊帕2.5mg組與海曲泊帕5mg組均呈現出可持續的血小板反應。 安全性評估顯示，海曲泊帕總體不良事件發生率與安慰劑相似，肝腎安全性更優。 海曲泊帕在既往治療反應不佳或復發的ITP患者中有效性優于安慰劑：血小板增加更明顯;減輕了出血風險;減少血小板及靜脈丙種球蛋白輸液。海曲泊帕具有可接受的安全性。 在3、4階段研究中，關鍵療效終點顯示，撤藥階段，海曲泊帕有持續的血小板反應：撤藥后血小板計數至少一次≥50×109/L的受試者比例，n(%)：124(63.9%);撤藥后血小板計數至少一次≥30×109/L的受試者比例，n(%)：149(76.8%);沒有嚴重的3/4級出血事件。海曲泊帕延長階段治療的改善趨勢和前24周取得一致，更長時間的治療后患者獲益更加確切。在整個研究每次訪視評估中，海曲泊帕長期治療能夠有效穩定血小板技術水平。 根據療效相關因素分析結果，第4階段多因素回歸分析顯示ITP病程(≤3年或>3年)和是否脾切除與臨床反應率無明顯關聯。 兩組治療期間重要與藥物相關不良反應發生率相似，長期治療安全可控。海曲泊帕組肝功能異常僅5.3%，藥物肝損傷僅0%，血栓栓塞事件0.9%，安全性優于同類產品。 對于既往治療無效或復發的中國成人ITP患者，海曲泊帕治療54周可有效提升并穩定血小板計數在理想范圍內。多因素回歸分析顯示，海曲泊帕治療適用人群更廣，不受ITP病程(≤3年或>3年)和是否脾切除影響。海曲泊帕耐受性良好，長期治療安全可控。海曲泊帕短期撤藥，依然有持續的血小板反應。 海曲泊帕vs. 艾曲波帕治療ITP患者 海曲泊帕與其他TPO-RA的入組中國患者樣本量相比，海曲泊帕臨床試驗的入組全球最多的中國患者，療效得到驗證。與艾曲波帕相比，海曲泊帕持續應答患者比例更高，治療應答速度更快。ITP患者海曲泊帕給藥后血小板恢復速度更快，2.5mg組給藥2周后PLT即可達到50×109/L;艾曲波帕給藥后，約4周PLT達到50×109/L，5周血小板計數達峰。 海曲泊帕的肝腎安全性更優。24周海曲泊帕治療組的各類不良反應發生率顯著小于14周艾曲波帕治療組。 目前，海曲泊帕雙適應癥(重型再生障礙性貧血和原發免疫性血小板減少癥)已被納入2022年國家醫保目錄。該藥高效低毒，口服便捷，醫保后患者可及性增加更適合慢性ITP患者長期院外服用。 |
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