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日本肝細胞癌的管理：JSH 共識聲明和建議 2021 更新-4 59.TACE主要用于Child-Pugh A或B級富血供性HCC的患者，有2-3個≥直徑3cm或≥4個腫瘤，可能適用于一些有輕微血管侵犯的患者。60.對于局限性腫瘤，超選擇性輸注Lip-Idol?與抗癌藥物混合，然后進行明膠海綿注射，直至顯示門靜脈分支，可提高局部治療效果。61.聯合使用抗癌藥物和栓塞是否能提高TACE的療效，以及根據藥物類型，TACE的療效是否存在差異尚不清楚。更多的超選擇性（超選擇性）栓塞將提高局部控制率和OS，并減少并發癥（根治性TACE）。傳統的TACE（cTACE）是在20世紀70年代末在日本發展起來的，已被廣泛用作治療無法切除的肝癌的有效方法。根據第20次全國范圍的原發性肝癌隨訪調查報告，在18458例最初診斷為肝癌的病例中的27.5%（n=5083）和6687例復發性肝癌病例中的39.3%（n=2627）采用了使用碘油?和明膠海綿的cTACE作為一線治療，使其成為肝癌最常用的治療方法。盡管2014年日本引入了使用載藥微球（DEB）的TACE，但cTACE仍然是肝癌的主流治療方法，cTACE的改善效果直接轉化為肝癌患者的生存期延長。由于cTACE治療的反應取決于操作者的技能，因此充分了解cTACE的原理對于確保安全有效的治療非常重要。63. 對于可通過超選擇性 TACE 治愈的小 HCC，cTACE 理論上比 DEB-TACE 更有效，因為它可以通過腫瘤周圍的門靜脈血流阻滯使腫瘤周圍區域（包括包膜浸潤）壞死。64. DEB-TACE 可能對雙葉多發性 HCC 、肝功能較差的患者、極高年齡的患者以及體能狀態 (PS) 較差的患者更有利，因為它與較輕的不良事件 (AE) 相關。65. 巨塊型 HCC 首選 DEB-TACE。如果選擇 cTACE，則應進行分次 TACE 技術或結合裸微球經動脈栓塞術。2010 年報告了一項在 5 個歐洲國家 19 個中心的 212 名患者中比較 DEB-TACE 和 cTACE 的隨機 2 期多中心試驗（PRECISION V 試驗）。兩組在 6 個月時（主要終點）的腫瘤反應沒有顯著差異（p = 0.11）。兩組之間的嚴重不良事件沒有顯著差異（p = 0.11）。然而，在亞組分析中，DEB-TACE 與病情更嚴重的患者（例如 Child-Pugh B 級肝功能、ECOG-PS = 1 或雙葉多灶性疾病的患者）的反應率顯著提高相關。此外，它與顯著減少的嚴重 AE 相關。本研究中使用的 DC-Bead? 微球直徑為 300–500 或 500–700 μm，大于日本常用的 100–300 μm 微球。此外，在接受 cTACE 治療的 27.8% 的患者中，在輸注 Lipiodol?-阿霉素乳劑后未使用額外的明膠海綿顆粒或其他栓塞材料。PRECISION 意大利多中心試驗的結果于 2014 年發表。腫瘤大小和使用的超選擇性 TACE 技術與日本一致。盡管該試驗以 214 名患者的計劃樣本量開始，但在 177 名患者入組后完成。OS 的主要終點無顯著差異（p = 0.949）。除了 cTACE 組 TACE 后疼痛發生率顯著升高外，次要終點（包括緩解率和無進展生存期 (PFS)）沒有顯著差異。2016 年報告的最新薈萃分析包括來自 4 項 RCT 和 8 項觀察性研究的 1,449 名患者。結果顯示，DEB-TACE 和 cTACE 在緩解率、OS 或 AE 方面沒有顯著差異。最近，Ikeda等人在 ASCO 2020 上報道了 JIV-ROSG-1302 PRESIDENT 研究。該 RCT 清楚地顯示，選擇性 cTACE 與表柔比星組（n = 101）的 1 個月 CR 率遠高于選擇性 DEB-TACE 與表柔比星組（ n = 94) (84.2 vs. 35.7%, p < 0.0001, 優勢比7.30 [95% CI: 2.68–19.89])。同樣，cTACE 組 3 個月的 CR 率為 75.2%，而 DEB-TACE 組為 27.6%（p < 0.0001，優勢比 8.44 [95% CI：4.46-15.96]）。這些數據強烈表明在日本進行的選擇性 cTACE 的療效優于選擇性 DEB-TACE。然而，cTACE 組的栓塞后綜合征發生率高于 DEB-TACE 組。66. TACE 與分子靶向藥物 (MTA) 的聯合使用可減少 TACE 后的腫瘤進展并延長 TACE 療程之間的間隔，從而保護肝功能。67. 分子靶向治療過程中，當肝內病變進展或出現新的肝內病變時，可進行額外的TACE控制此類病變，繼續進行分子靶向治療。68. 在使用 TACE 加分子靶向治療實現腫瘤大小和/或數量減少（降期）后，可以進行額外的 TACE 以達到完全緩解。將 TACE 與 MTA 結合的基本原理基于以下幾點（圖 4）：1. MTA 本身的抗腫瘤作用：MTA 對未通過 TACE 治療的腫瘤發揮抗腫瘤作用（抑制血管生成和腫瘤生長），從而防止殘留腫瘤的進展和新肝內病變的發展、血管侵犯和遠處轉移。2. MTA 對腫瘤脈管系統的影響：MTAs 作用于腫瘤脈管系統以改善血管通透性，從而降低瘤內間質壓力，改善藥物輸送，增強TACE 的治療效果[125-128]。3. 抑制細胞因子風暴和相關的腫瘤進展：在 TACE 后，缺氧和隨后的 HIF-1α 激活導致血管內皮生長因子（VEGF）水平激增，這可能導致腫瘤進展 [129] .在 TACE 之前或之后立即使用 MTA（抗 VEGF 抑制劑）可抑制這種激增并防止腫瘤進展。圖4. 抗血管內皮生長因子對腫瘤血管的影響。VEGF：血管內皮生長因子；TACE：經動脈化學栓塞。經日本肝病學會許可修改。這些機制被認為是 MTA 與 TACE 聯合作用的基礎。MTA 的同時使用可以增強 TACE 的療效，抑制殘留腫瘤的進展和新肝內病變的出現，從而延長 TACE 療程之間的間隔。它還可以減少患者一生中接受的 TACE 總次數，從而減輕肝功能儲備的下降。MTA 與 TACE 的同時使用還可以通過抑制血管侵犯、肝外擴散和疾病階段的進展來延長患者的生存期。I．在 ≥ 2 次連續 TACE 治療后 1-3 個月獲得的反應評估 CT/MRI 圖像中觀察到的治療結節的殘余增強（≥50%）（盡管更換了化學治療藥物或重新分析了供血動脈）。II、≥2次連續的TACE治療后1-3個月獲得的反應性評估CT/MRI圖像上觀察到，上一次TACE治療后肝內病變數量增加（盡管更換了化療藥物、更換了栓塞材料或重新分析了供血動脈或裝置）。TACE術后腫瘤標志物水平沒有立即下降，或僅在TACE術后觀察到輕微的短暫下降，緊接著呈上升趨勢。70.肝動脈灌注化療（HAIC）在TACE失敗/抵抗的情況下通常無效；因此，在這些病例中，最好改用分子靶向治療。71.分子靶向治療適用于Child-Pugh A類肝功能患者。因此，仔細評估TACE的適應癥，并適當識別TACE失敗/抵抗，以防止無效TACE導致肝功能惡化，這一點非常重要。TACE 是在日本開發的，并已在世界范圍內廣泛使用。它被認為是肝功能分類為 Child-Pugh A 或 B 級的 HCC 患者的標準治療方法，適用于有多個肝內病灶，沒有血管侵犯或肝外擴散。盡管該療法實現了對局部腫瘤的高度控制，但其反復應用導致肝功能逐漸下降，同時腫瘤壞死作用降低，腫瘤標志物持續增加，并出現新病灶。盡管這些問題被認為是 TACE 的局限性，但由于缺乏可用的 TACE 后治療（如 MTA），重復 TACE 是不可避免的。鑒于現在有一種有效的治療后選擇— MTA，當出現抵抗時，不應重復 TACE。這強調了正確定義 TACE 失效/抵抗的重要性。TACE 難以治愈的患者重復 TACE 會導致肝功能受損，從而導致預后不良。然而，在 TACE 治療無效后改用索拉非尼更有可能保留肝功能并降低與疾病進展相關的事件的發生率，例如肝外或血管侵犯。非干預性、前瞻性、觀察性 OPTIMIS 研究報告稱，在對 TACE 產生抵抗后立即改用索拉非尼的患者比繼續 TACE 的患者預后更好。因此，TACE 失敗/抵抗的概念對于避免TACE 失敗/抵抗患者反復使用無效 TACE 導致肝功能惡化很重要。另一種一線藥物樂伐替尼（lenvatinib）根據實體瘤反應標準中的改良反應評估與顯著高的反應率相關，達到 40.6%，在符合TACE 條件的 BCLC B 期患者中達到 61% 的反應率。在 OPTIMIS 研究中，對 TACE 有反應的患者比例為 40%，在 BRISK-TA 研究（僅 TACE 組）中為 42%。樂伐替尼的反應率為 40%，這表明樂伐替尼在抗腫瘤療效方面與 TACE 大致相當。樂伐替尼用于治療肝功能儲備較差的患者導致反應率較低，這表明樂伐替尼應用于肝功能相對較好的患者。由于目前可獲得高反應率的 MTA，因此應仔細評估 TACE 的抵抗，以避免肝功能惡化，從而最大限度地發揮 MTA 的功效。TACE 失敗/抵抗的標準和改用分子靶向治療的時機兩項回顧性研究清楚地表明，一旦滿足 JSH 標準，就改用索拉非尼比繼續無效的 TACE 治療更有益于保留肝功能和延長晚期疾病的時間，最終延長生存期。 OPTIMIS 研究是一項前瞻性、國際性、非干預性研究，旨在驗證 2 項回顧性研究的結果，其結果還表明，在 TACE 失敗/抵抗后改用索拉非尼比不改用索拉非尼可帶來更好的療效。我們是否應該等到 TACE 失敗/抵抗后再切換到 MTA？如上所述，現在有一定程度的全球共識，即一旦發生 TACE 失敗/抵抗，患者應立即轉用 MTA。然而，迄今為止對 3篇主要文獻的詳細審查表明，被認為已進展為 TACE 失敗/抵抗的患者中有 20-26% 已經進展為 Child-Pugh B 級或 C 級。這表明，如果患者繼續 TACE 直至達到 TACE 失敗/抵抗標準，很大一部分患者將因肝功能受損而無法接受 MTA 治療。因此，越來越多的證據表明，在滿足 TACE 失敗/抵抗標準后轉換為分子靶向治療為時已晚，因此，應盡早進行這種轉換。除了 MTA，HAIC 是 TACE 失敗/抵抗的另一種治療選擇，盡管它通常會導致反復接受 TACE 治療的患者預后不良。因此，MTA 應該是 TACE 失敗/抵抗病例的一線治療。然而，MTA 適用于 Child-Pugh A 級患者，因此不推薦用于 Child-Pugh B 級或 TACE 失敗/抵抗時肝功能較差的患者。根據個體情況，即使在 Child-Pugh B 肝功能患者中，HAIC 也可能是一種選擇（圖 3）。圖 3. TACE 失敗/抵抗后的治療策略。TACE，經動脈化療栓塞；MTA，分子靶向藥物；HAIC，肝動脈灌注化療。 * BSC，最佳支持性護理。 + HAIC 或消融可能是一種治療選擇。經日本肝病學會許可轉載 [17]。除了 TACE 失敗/抵抗之外，定義術語“無法TACE”也很重要。1 由于反復 TACE 導致供血動脈受損，無法選擇性放置導管2 反復 TACE 導致肝功能惡化至 Child-Pugh C在與供血動脈消失/破壞相關的無法 TACE的病例中，不能進行經動脈治療；因此，如果肝功能為 Child-Pugh A 級，則應使用MTA。在 Child-Pugh C 級病例中，通常推薦 BSC；然而，根據患者的情況，超選擇性 TACE 可能會非常謹慎地進行。如果在非常有限的區域內進行栓塞，則需要仔細監測肝功能儲備。對于大 A-P 分流的患者，應考慮 MTA。 Vp3 和 Vp4 病變患者應根據其病情或繼發于 TACE 失敗/抵抗而接受 HAIC 或 MTA 治療。1. 可能發生 TACE 失敗/抵抗：超過up-to-7標準2. TACE 后可能進展至 Child-Pugh B 級肝功能：超過up-to-7標準結節（尤其是雙葉、多灶性結節），mALBI 2b 級3. 不太可能對 TACE 做出反應：融合多結節型、塊狀或浸潤型、單純結節型伴結外生長、低分化型、肝內多發播散性結節或TACE后肉瘤樣改變具有上述 3 種情況中任何一種的患者都不太可能從 TACE 中獲益，并且很有可能最終成為 TACE 失敗/抵抗或 Child-Pugh B 級。這些患者不適合接受可能縮短 OS 的全身治療。因此，TACE 對患有這些疾病的患者是有害的。應該用具有高 ORR 的MTA 作為一線治療而不是接受 TACE，因為重復 TACE 會惡化肝功能，患者可能不適合將MTA作為后續治療。TACE 不適合的患者也可能受益于以下治療策略：用樂伐替尼預處理，然后進行另外的選擇性 TACE。理解“TACE 不適合”的概念并為這些不適合 TACE 的患者制定新的治療策略是在這個包括聯合免疫療法在內的多種全身治療藥物是時代需要解決的主要問題。中期 HCC 在 (1) 肝功能、(2) 腫瘤大小和 (3) 腫瘤數量方面構成極其異質的人群。在該人群中，肝功能范圍從 Child-Pugh A 級（5 分）到 B 級（9 分），腫瘤大小范圍從 <1 到 >10 cm，腫瘤數量從 4 到數十個結節，使其成為一種極其異質的疾病。當前的全球指南建議將 TACE 作為唯一的治療標準；然而，由于目前有多達 6 種全身治療方案可用，因此將 TACE 視為中期HCC 的唯一治療標準是不準確的。支持 TACE 的證據是在沒有 MTA 時建立的，并且基于 TACE 與 BSC 的比較試驗。在胃腸病學的一篇評論文章中，Bruix 博士是 BCLC 分期系統的倡導者，他指出“并非所有中期 HCC 患者都可以考慮 TACE， TACE 的最佳適應證是無癥狀的孤立性或局限性多灶性 HCC 且肝功能完好的患者（Child-Pugh A 或 B 7 分，無腹水）”。換言之，為雙葉多灶性結節或大型 HCC 患者制定 TACE 治療不適用或甚至可能惡化預后的治療策略代表了未滿足的需求。已經針對中期 HCC 提出了各種子分類和相應的治療策略。對于中期 HCC 的亞分類，最初為指導移植而制定的up-to-7標準已在世界范圍內廣泛用于表示腫瘤負荷的程度。由于正在開發更多藥物，因此極有可能轉向新的治療模式。對于 TACE 無法治愈的中期 HCC 患者，全身藥物治療將是首選，其次是按需選擇 TACE（甚至切除或消融）。Kudo M, Kawamura Y, Hasegawa K, Tateishi R, Kariyama K, Shiina S, Toyoda H, Imai Y, Hiraoka A, Ikeda M, Izumi N, Moriguchi M, Ogasawara S, Minami Y, Ueshima K, Murakami T, Miyayama S, Nakashima O, Yano H, Sakamoto M, Hatano E, Shimada M, Kokudo N, Mochida S, Takehara T. Management of Hepatocellular Carcinoma in Japan: JSH Consensus Statements and Recommendations 2021 Update. Liver Cancer. 2021 Jun;10(3):181-223. doi: 10.1159/000514174. Epub 2021 May 19. PMID: 34239808; PMCID: PMC8237791. 譯者述評： TACE治療曾經是中期肝癌唯一的治療手段，目前至少也是最重要的治療手段之一，對于TACE治療現在出現了很多新的概念，如cTACE、DEB-TACE、TACE失敗/抵抗、TACE不適合、無法TACE等，這些概念都需要我們學習，以便給患者提供最個體化的精準的治療選擇； 中期肝癌的異質性很大，這是共識，對于如此大異質性的病患群體，只有一種治療選擇，顯然是不正確，至少是不精準的，目前在治療手段多樣化的時代，怎么對中期肝癌進行分層，給予不同患者不同的更適合的治療選擇，是我們需要思考的問題； 日本醫生在這方面的嘗試，不能說100%的正確，但至少是一種比較先進和務實的思路，中國醫生更要破除傳統固化思維的干擾，在學習、實踐和總結中不斷提高。
——未完待續—— 譯者簡介： 國務院政府特殊津貼專家、蘇州大學附屬第二醫院介入科主任、主任醫師、醫學博士、博士生導師、中國醫師協會介入醫師分會全國委員、中國抗癌協會腫瘤消融治療委員會常委、中國抗癌協會腫瘤介入治療委員會委員、中國抗癌協會肺癌微創綜合治療委員會副主任委員、科技部創新產業聯盟肺癌消融委員會候任主任委員、江蘇省介入醫學會委員兼婦幼介入學組組長、江蘇省抗癌協會腫瘤介入治療委員會常委、江蘇省婦幼學會婦產介入委員會副主任委員、蘇州市介入醫學會副主任委員。曾榮獲蘇州大學優秀共產黨員、蘇州市衛生系統優秀共產黨員、中核寶原優秀共產黨員、蘇州市醫德醫風標兵、蘇大附二院“十佳”醫生等稱號。 專業特長： 1.肝硬化消化道大出血、頑固性腹水、門靜脈血栓的介入治療 2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良惡性實體腫瘤的介入微創治療 3.食道、胃腸道、呼吸道狹窄及膽道梗阻的介入微創支架治療
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微創治療 5.子宮腺肌癥、子宮肌瘤、盆腔瘀血綜合征的介入治療 6.痔瘡的介入微創治療 7.創傷性淋巴瘺的介入治療 門診時間：周二上午 周四上午
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