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本文中，我們將為大家分析一個尚未經廣泛推廣、暫無藥物上市的，但是潛力卻非常不錯的免疫靶點，4-1BB。 這個靶點對應的藥物為4-1BB激動劑——是的，正是與我們平時比較熟悉的“抑制劑”作用相反的一類藥物，“激動劑”。這類藥物有什么特點、又有哪些新進展呢？ 關于免疫檢查點抑制劑，相信PD-1/PD-L1這對靶點大家已經非常熟悉了。這是一對發揮了免疫抑制效果的靶點，因此當我們通過藥物來抑制這對靶點的時候，就像是“負負得正”，可以達到增強免疫細胞殺傷能力的作用。 但還有一些靶點，本身就有著激活免疫能力的作用。通過激活這些靶點，我們同樣能夠達到強化免疫能力的目的。  圖中左側是“激動性抗體”，激活這些靶點能夠強化T細胞的殺傷能力；圖中右側則是“抑制性抗體”，激活這些靶點會抑制T細胞的殺傷功能。 CD137是激動性抗體中的一種，它還有一個名稱，叫4-1BB。 什么是4-1BB？ 4-1BB的全稱是腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9）重組蛋白，又稱CD137，最初由醫學家們于上世紀80年代，從活化的T細胞中發現。 最初，人們發現它能夠激活T細胞的殺傷能力，因此被認為具有誘導淋巴細胞激活的功能。后來的研究則發現，4-1BB并不只在T細胞中發揮作用，它同樣位于多種細胞的表面，包括DC（樹突狀細胞）、單核細胞、B細胞等等，只是表達水平比較低。 用于癌癥患者時，4-1BB激動劑能夠增強人體T細胞的活性、并將惰性的T細胞轉變為活性狀態，使那部分能夠對抗癌細胞的T細胞加速擴增，以抑制癌細胞的生長，并使實體病灶消退。 臨床前試驗證實了4-1BB激動劑的潛力，但后續的進一步研究也發現了這類藥物的不足之處——比方說，4-1BB激動劑造成的不良反應比較特殊，肝毒性嚴重；且單藥使用的時候療效有限，不具備突破性。 這種問題該如何解決呢？ 4-1BB攜手PD-L1，“雙抗”取得新突破 PD-1/PD-L1抑制劑已經深刻地改變了多種癌癥的治療規范，但仍然有一些癌癥對于這類藥物響應不佳，比如所謂的“冷”腫瘤。 4-1BB是很有潛力的共刺激免疫靶點，但是安全性問題有些棘手，尤其是肝毒性以及療效方面的局限。 但是4-1BB激動劑又有著刺激免疫效果的作用，換句話說，它完全有潛力將“冷”腫瘤變“熱”——那么，如果將PD-1/PD-L1與4-1BB這兩類靶點結合起來使用，效果又會如何呢？ 已經有很多藥企嘗試了這一組合。作為一種全新的“雙抗”，PD-L1/4-1BB雙靶點抑制劑走上了抗癌的“戰場”。 許多研究顯示，4-1BB激動劑的毒性，與其特殊的Fc段結構相關，因此新一代的藥物，要么去除其Fc段結構、另一端融合其它抗體（如結合EGFR抗體），要么改造其Fc段，消除抗體與受體之間的相互作用。 與單獨4-1BB靶點的藥物相比，“雙抗”最大的優勢在于，另一端的抗體（例如PD-L1）可以將藥物帶到這類靶標富集的區域，即腫瘤病灶部位，并借助4-1BB來激活病灶周圍的T細胞，最終殺滅癌細胞。 且此類新一代的藥物不良反應更少，肝毒性減輕甚至消除，患者的耐受性更好。 這樣的機制充分利用了“癌細胞大量表達PD-L1以逃脫免疫T細胞的攻擊”的特點，將“敵人”手中的“盾”，變成了刺向它們自己的利刃。 除了我們提到的靶向治療藥物，在嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）的研究開發過程中，4-1BB也成為了一個備受關注的靶點。 新藥快速研發，多藥企參與布局 說過了機理，我們再來談談新藥。針對這對靶點，已經有多家藥企開啟了研發布局。僅僅只看國內，就有恒瑞、信達、齊魯、科望等等眾多著名企業。 這些新藥無一例外都將“減輕肝毒性”視為重點，潛力十足。 “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數據來源為已經發表的論文或會議摘要，僅供專業人士參考，不能作為真實世界應用效果的保障。新藥臨床試驗應在醫生或專業人士的指導下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
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