摘要：肝癌是常見的消化系統惡性腫瘤，發病率占我國惡性腫瘤的第4位，死亡率占第2位。營養不良貫穿肝癌患者的整個病程，發生率高達80%，肝癌患者經歷肌肉蛋白質消耗和支鏈氨基酸氧化減少，營養不良以蛋白質?能量營養不良多見。肝癌患者在入院時應進行常規的營養診斷（營養篩查、營養評估及綜合評定），并遵循五階梯治療原則進行營養干預。
穩定期肝癌患者每日能量供給30～35 kcal/kg，每日蛋白質供給1.2～1.5 g/kg，對于肝性腦病患者，酌情減少蛋白質攝入和合理選擇蛋白質來源。存在代謝紊亂、多器官功能不全的肝癌患者，需行多學科聯合治療，并堅持全程營養管理。因肝癌患者接受肝切除、肝移植及介入治療后存在不同的營養問題，同時肝癌患者常并發肝硬化、肝性腦病、肌肉減少癥及肌少癥性肥胖等，不同疾病狀態下個體化營養治療對于肝癌患者的生活質量和預后均具有積極作用。因此，本文總結了肝癌患者不同疾病狀態時的營養治療，以期改善肝癌患者的預后。
 肝癌是常見的消化系統惡性腫瘤，全球腫瘤流行統計數據（global cancer，GLOBOCAN）顯示，全球肝癌的新發病例數達到84.1萬人，居惡性腫瘤的第６位，死亡78.2萬人，居惡性腫瘤的第４位[1]。在我國，肝癌是發病率居第4位，是死亡率居第2位的惡性腫瘤[2]。目前研究認為，肝癌的發生與遺傳因素（家族聚集）、肝硬化、病毒性肝炎、接觸黃曲霉毒素、代謝性疾病（肥胖和糖尿病）及不良生活習慣，如長期吸煙、飲酒等相關。在我國，原發性肝癌的發病因素主要與乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致肝硬化有關。肝癌起病隱匿、發展迅速、惡性程度高，多數患者確診時已是中晚期，盡管全球肝癌患者生存率較前均有所改善，但其診斷后生存期常小于6個月，生存5年以上者僅為5%～9%[3]。肝癌患者的營養狀況與其疾病的發生發展、預后及抗腫瘤治療效果密切相關，本文總結了肝癌患者不同疾病狀態時的營養治療，以改善肝癌患者的預后。營養不良貫穿肝癌患者的整個病程，其發生率高達 80% [4]。肝癌患者經歷肌肉蛋白質消耗和支鏈氨基酸 (branched?chain amino acid，BCAA)氧化減少，營養不良以蛋白質?能量營養不良多見，表現為消瘦、體重下降及肌肉減少等，隨著疾病進展,可出現以厭食和組織消耗為主特征的進行性營養狀況惡化，即癌性惡液質[5，6]。肝癌患者營養不良的原因有：①肝臟能量消耗占靜息能量消耗的21%，腫瘤又進一步加重了患者的靜息能量消耗。肝臟作為人體重要的物質代謝器官，參與許多復雜的生化過程，是大多數營養物質代謝的靶器官。當肝細胞受損時，機體糖、蛋白質、脂肪及激素等代謝受到影響，營養代謝平衡被打破,導致患者分解代謝強于合成代謝[7]。②食欲下降、腹脹、腹瀉等導致患者食物攝入量減少，門脈高壓引起消化道淤血水腫、胃腸蠕動減慢，消化吸收能力降低。③腫瘤加重患者的精神壓力，導致厭食、早飽、味覺異常及焦慮等。④抗腫瘤治療如手術治療、放療及化療引起的消化道潰瘍、疼痛等不良反應，均能加重肝癌患者營養不良。⑤微炎癥狀態也是引起營養不良的原因之一。因此，攝入能量及營養素減少而消耗增加，導致患者營養不良的發生。越來越多的循證醫學證據表明，短期營養不良可增加患者疾病相關并發癥、術后病死率，降低抗腫瘤治療的反應性及耐受性，延長住院時間，并縮短再入院時間等，長期嚴重影響患者生活質量和活動能力，縮短患者生存時間[8,9]。營養治療是肝癌患者臨床治療中的一個重要內容，是一線治療。
1.1營養風險篩查（一級診斷） 營養不良診斷的第一步是營養風險篩查。歐洲臨床營養與代謝學會（EuropeanSociety for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）[10]和中華醫學會腸外腸內營養學分會（Chinese Society of Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）[11]推薦采用營養風險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）篩查成年患者是否存在營養風險。當NRS 2002≥3分說明患者存在營養風險，需要進行營養評估；對于腫瘤患者即使NRS 2002<3分，也建議進行營養評估。
1.2 營養評估（二級診斷） 建議采用美國營養師協會和中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦用于腫瘤患者營養狀況評估的患者主觀整體評估量表（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）在肝癌患者入院48 h內對其進行營養評估[12]。營養評估包括患者自評（體重、進食情況、癥狀和身體活動情況）和醫務人員評估（疾病、應激狀態、體格檢查）。PG-SGA評分越高，營養不良程度越重。營養評分標準和營養治療，見表1。1.3綜合評定（三級診斷） 對營養評估陽性的肝癌患者，在患者入院的72 h內應進行營養的綜合評定，目的是為了發現患者是否存在肌肉減少癥、炎癥、代謝紊亂及器官功能不全等。但出于衛生經濟學的考慮，也可僅對重度營養不良的患者進行綜合評定。綜合評定有四個方面：①病史采集尤其要重視膳食調查；②體格、體能的檢測，體質指數 (body mass index，BMI)、上臂圍、6 m步行試驗等；③實驗室檢查，血液學基礎指標、激素水平及炎癥反應等；④器械檢查可采用人體成分分析儀、代謝車、雙能X線、磁共振成像及計算機斷層掃描等。2.1 五階梯治療原則 所有肝癌患者的營養治療均要遵循五階梯治療原則，即首選營養教育，然后依次向上晉級選擇口服營養補充（oral nutritional supplements，ONS）完全腸內營養（total enteral nutrition，TEN）、部分腸內營養（partial enteral nutrition，PEN）及部分腸外營養(partial parenteral nutrition，PPN)，最后為全腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）。當下一階梯不能滿足60%目標能量需求3～5 d時，應該選擇上一階梯[13]。營養不良者計算能量時按實際體重，重度營養不良時起始能量為10～15 kcal/(kg·d)，要注意避免再喂養綜合征。穩定期肝癌患者能量攝入可參考歐洲肝臟研究協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）慢性肝病營養臨床實踐指南建議非肥胖者（BMI<30 kg/m2）能量攝入≥35 kcal/(kg·d（) 糾正液體潴留后的實際體重）[14]。為維持氮平衡，蛋白質攝入建議1.2～1.5 g/(kg·d（) 實際體重）。 2.2 肝癌肝切除圍手術期的營養治療 實施肝切除術者，如果合并肝硬化、門脈高壓等，因術后缺血?再灌注、失血、肝組織丟失等損傷，導致能量和血漿蛋白大量消耗，合理的營養治療不僅對肝切除圍手術期患者肝功能起到保護作用[15,16]，還能減少圍手術期的創傷應激。有重度營養不良的肝癌患者，術前應先糾正營養不良，以降低手術風險，術前應行營養干預7～14 d[17,18]。有研究比較了術前腸內營養對肝細胞癌肝切除患者的影響，結果顯示術前給予腸內營養通過促進肝細胞癌肝切除患者術后胃腸功能恢復，縮短住院時間及減少術后外源性白蛋白輸注等改善患者短期預后[19]。推薦肝癌患者在圍手術期踐行加速康復外科理念[20]，麻醉前2 h禁水,麻醉前6 h禁食，以避免患者過早進入分解代謝狀態。若無特殊情況，肝切除術后當天即可飲水，術后12 h可進流質飲食。隨機對照試驗顯示ONS可改善肝癌患者術后營養狀態，促進患者腸道功能恢復（腸鳴音恢復），縮短住院時間，加快術后康復[21,22]。隨機對照臨床試驗發現添加富含蛋白質和中鏈甘油三酯的腸內營養混懸液（total protein-medium chain triglycerides，TP-MCT）可改善原發性肝癌肝切除術后患者的術后恢復情況，顯著縮短首次排氣時間和首次排便時間[23]。肝癌患者術后每天ONS 能量供給應達400～600 kcal，能明顯改善患者生存期和肝功能，降低術后并發癥發生率[24]。
2.3 肝癌肝移植術后的營養治療 肝癌肝移植術后患者營養治療主要集中在營養治療啟動時間和營養路徑的選擇兩個方面。肝移植術后患者氮丟失和長時間負氮平衡，有研究顯示肝移植術后給予腸外營養或早期腸內營養治療（術后12 h），這兩種治療策略在維持患者營養狀態方面均有效，但進一步分析發現腸內營養治療不僅節約住院費用，還降低術后并發癥，同時還能更好地預防感染和減少氮丟失[25,26]。建議肝移植患者術后48 h內低能量攝入[推薦18 kcal/(kg·d)][27]，蛋白質推薦攝入量為1.0～1.5 g/(kg·d)。急性期過后能量推薦攝入量為35 kcal/(kg·d)，蛋白質推薦攝入量為1.5 g/(kg·d)[14]；對于肥胖患者能量推薦攝入量為25 kcal/(kg·d)，蛋白質推薦攝入量為2.0 g/(kg·d)[28]。肌肉減少癥和肌少癥性肥胖是肝移植患者存在的營養問題，嚴重影響患者生活質量，現階段相關研究較少，還有待進一步深入研究。充足的蛋白供給可改善營養不良和肌肉減少癥，改善移植效果[29]。腸外營養使用平衡型氨基酸或BCAA的效果暫未發現差異，值得注意的是若肝臟切除2/3及以上者建議選用BCAA。脂肪乳的使用建議優先考慮中-長鏈脂肪乳或ω-3脂肪酸。術后還應該關注微量營養素的紊亂如稀釋性低鈉血癥及藥物（環孢素或他克莫司）治療后引發的低鎂血癥，同時還應注意維生素A和維生素D的補充[14]。需注意無論是腸外營養還是腸內營養治療，實施時均應重視血糖的管理。2.4 肝癌肝動脈經導管動脈化療栓塞術后營養治療 肝癌肝動脈經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或TCAE聯合局部射消融(local radiofrequency ablation，RFA)治療后的營養治療：TACE是中晚期肝癌不能外科手術者常用的介入治療手段，TACE阻斷肝臟腫瘤營養、促進壞死的同時阻斷肝臟自身的營養供給、降低肝臟的血液循環，可導致肝功能受損，這種肝功能損害大多數是可逆的。有研究觀察了 TACE 術治療后肝功能變化，發現術后7 d相較于術后3 d 的肝功能中的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶降低，凝血酶原時間縮短，血清白蛋白有所上升[30]。TACE術后除肝功能損害外，還會影響機體營養的吸收與代謝，如腹痛、發熱、惡心、嘔吐及食欲減退等影響患者進食，此時若患者得不到及時的營養干預可能會進一步加重營養不良。國內有研究發現，腸內營養治療可促進原發性肝癌TACE 術后肝功能、凝血功能及腸屏障功能恢復并增強患者自身免疫力[31]，還可減少治療后并發癥，腸內營養治療是影響TACE后原發性肝癌患者預后的獨立危險因素[32]。研究發現夜間加餐或攝入富含BCAA營養制劑，長期應用可促進肝癌射頻消融治療或 TACE 治療后患者肝功能恢復[33,34]。但也有研究顯示，口服BCAA補充劑不能降低肝癌TACE術后的死亡率和改善肝臟合成功能，故BCAA對TACE術后療效還有待進一步研究。
2.5 肝癌伴肝硬化的營養治療 推薦合并有肝硬化的肝癌患者能量攝入不低于35～40 kcal/(kg·d)，蛋白質攝入量為1.2～1.5 g/(kg·d)。由于肝硬化患者血漿中BCAA水平降低，BCAA在肝性腦病、肌肉減少癥的發生和肝細胞再生受損中起著重要作用，建議肝硬化患者經口飲食蛋白質攝入不足時可口服補充BCAA[14]。發生急性消化道出血的肝硬化患者，在出血后的2～3 d內應停止腸內營養治療，因腸內營養增加內臟血流量，進而可能增加門靜脈壓力和靜脈曲張再出血的風險。需要注意的是對于口服營養補充不能滿足營養需要者，需加用腸內營養，EASL慢性肝病營養臨床實踐中指出，鼻胃/腸管不是食管靜脈曲張非出血患者的禁忌，但應避免經皮內鏡下胃造口術，因為有出血的風險[14]。隨機對照試驗顯示，ω-3脂肪酸的腸外營養治療可改善肝硬化肝癌患者術后恢復[35]。2.6 肝癌伴肝性腦病的營養治療 目前國內外關于肝性腦病患者是否需要嚴格限制蛋白質攝入尚存在一定爭議。2019年我國《終末期肝病臨床營養指南》建議輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質攝入量，嚴重肝性腦病患者需酌情減少或短暫限制蛋白質攝入，同時根據患者耐受情況逐漸增加蛋白質攝入直至目標量[36]。2020年國際肝性腦病和氮代謝學會共識建議肝性腦病患者應避免限制蛋白質攝入[37]。合理選擇飲食中蛋白質的來源，如富含BCAA的植物蛋白質（如大豆及其制品），在一定程度上可降低肝性腦病發生風險，肝性腦病患者從植物和乳制品中獲取的蛋白質應多于肉類蛋白[38]。有研究指出，每天蛋白質攝入在1.2 g/kg時并不增加肝性腦病的發生率，反而低蛋白供給可增加發病率[39]。我國《肝移植圍手術期營養支持專家共識（2021版）》建議肝性腦病患者蛋白質攝入應以植物蛋白[每日1.0～1.5 g/kg或BCAA制劑（每日0.25 g/kg）]為主，同時增加膳食纖維、補充腸道益生菌及白醋灌腸[40]。隨機臨床試驗表明，與沒有營養干預相比，營養干預[能量30～35 kcal/(kg·d)，蛋白質1.0～1.5 g/(kg·d)]6個月，可改善輕度肝性腦病患者神經精神表現，并降低肝性腦病的發生風險[41]。肝性腦病患者應避免長時間禁食，提倡少量多餐進食，將全日能量和蛋白質分成多餐攝入。肝性腦病患者夜間代謝高，夜間加餐比白天加餐更有效，可有效減少蛋白質和脂肪的消耗，推薦肝性腦病患者夜間加餐。建議早餐和睡前加餐均應包括蛋白質食物[42,43]。2.7 肝癌伴肌肉減少癥、肌少癥性肥胖的營養治療 近1/3的肝癌患者可合并有肌肉減少癥。肌肉減少癥影響肝癌肝切除、肝移植及TACE介入治療的預后，增加肝癌患者治療后腫瘤復發概率，縮短總生存時間[44,45]。部分肝癌、肝硬化患者中，同時存在骨骼肌丟失和脂肪組織的增加，即肌少癥性肥胖。研究提示，肌少癥性肥胖的腫瘤患者具有更高的術后并發癥發生率和更差的總生存[46]。國外關于身體成分對肝癌患者肝切除術后影響研究結果顯示，內臟脂肪面積大小與術后并發癥和死亡率并無差異，而多變量分析表明肌肉減少癥是肝癌患者肝切除術后的獨立預后指標[47]。回顧性研究提示，肝癌患者肝切除術后骨骼肌肉丟失與其術后并發癥和長期預后相關，并指出凝血酶原時間延長或術后有并發癥的患者需要維持骨骼肌，但營養治療是否可以改善骨骼肌肌肉丟失需要進一步的前瞻性研究[48]。BCAA是骨骼肌和肌肉結締組織的優先能量來源，其減少可能會加重肌肉破壞，長期補充BCAA可改善肝硬化患者的肌肉力量[49]。日本一項關于肝硬化患者添加BCAA調整飲食的48周縱向研究發現補充BCAA能夠改善低蛋白血癥、維持骨骼肌肉質量及提高葡萄糖敏感性，進而提高肝硬化患者的生存率[50]。Meta分析顯示，BCAA有助于肝癌治療后肝功能改善，但是對降低病死率和腫瘤復發等作用尚不明確[51]。肝硬化尤其是脂肪性肝硬化患者常伴有多不飽和脂肪酸缺乏，而研究已證實增加ω-3脂肪酸的攝入可以減輕或防止衰老相關的肌肉質量和功能下降[52]，可成為肝硬化患者增加肌肉質量的一種低成本飲食調整方法。補充維生素D對改善骨骼肌力量和功能有益[53]。因此，根據肝癌患者肌肉分布情況，在營養治療過程中重視優化肝癌患者身體成分，預防其肌肉減少或肌少癥性肥胖，應成為肝癌患者營養干預的一項重要內容，見表2。2.8 免疫營養 以往研究顯示免疫營養除提供能量和營養素外，還可減輕炎癥反應和調節免疫功能，從而影響患者的預后，但肝癌患者免疫營養（富含ω-3脂肪酸、谷氨酰胺及精氨酸）治療的作用還需要大樣本和高質量具有循證醫學證據的研究數據支持。隨機對照試驗結果顯示，添加了ω-3脂肪酸的腸外營養治療可改善肝硬化肝癌患者術后恢復，降低總死亡率，縮短住院時間[54]。李仕發等[55]研究顯示，谷氨酰胺可促進有營養風險的原發性肝癌患者肝切除術后肝功能恢復，降低炎癥反應水平，縮短住院時間，降低并發癥發生率等。郭志學等[56]研究顯示，與常規腸外營養治療相比，肝癌術后患者予以添加ω-3脂肪酸、精氨酸和谷氨酰胺的腸外營養治療在營養改善上無區別，但是可以有效提高患者機體免疫水平和抗炎功能。國外回顧性研究觀察了接受肝切除術的肝癌患者，術前接受了7 d口服免疫營養治療與未接受免疫營養治療的患者相比，未發現免疫營養對術后并發癥有影響[57]。2.9 腸道益生菌的應用 腸道菌群易位、失活、腸源性內毒素及小腸細菌過度生長等與肝癌發生、發展有關[58]。可溶性膳食纖維微生物發酵失調可能誘發膽汁淤積性肝癌 [59]。益生菌輔助治療對肝癌可能發揮積極作用，特別是肝癌合并肝硬化者，存在腸道菌群失調，而腸道微生態失衡又進一步加劇肝癌的發展，形成惡性循環。通過適當的腸道菌群調整，有利于肝癌的預防和治療[60]。肝癌患者在不同臨床疾病狀態的營養治療過程中均應進行營養診斷（篩查、評估及綜合評定），及早進行營養干預（五階梯治療）。 對于存在代謝紊亂、多器官功能不全者，需行多學科聯合治療。堅持全程營養管理，特別是圍手術期要踐行加速康復外科理念，麻醉前2 h禁水,麻醉前 6 h禁食，肝切除術后當天即可飲水，術后12 h可進流質飲食。建議肝癌患者每日能量供給30～35 kcal/kg，每日蛋白質1.2～1.5 g/kg；發生肝性腦病的患者，酌情減少蛋白質攝入。肝癌患者可能并發肝硬化、 肝性腦病、肌肉減少癥及肌少癥性肥胖等，需具體問題具體分析，制訂個體化營養干預方案，以促進肝癌患者臨床抗腫瘤治療的療效。 來源：翁 敏，代正燕，王昆華. 肝癌患者不同疾病狀態時的營養治療[J]. 腫瘤代謝與營養電子雜志, 2022, 9(1): 1-6. |
