CK注：近期，對于糖尿病分型相關的權威內容進行了集中更新，注意這些都是相對權威文獻的中文譯文；預計近期會簡單盤點一下：今天全科查房的一例青春期后青少年糖尿病的討論非常熱烈，也反映大家在糖尿病分型觀點上的分歧；現在正處在糖尿病精準分類前的混沌時代。本文是近期關于糖尿病分類權威文獻的最后一篇，集中于兒童和青少年糖尿病的分類，來源于ISPAD（國際兒童青少年糖尿病協會）的指南。
另外，再次提醒，我科進修報名，如為中級職稱以下，原則上只能是報名12個月的長期進修；而3個月和6個月的短期進修指針對副高以上或具有博士學位人員。至少目前的審核條件如此......
指南共識 l 2018 l ISPAD臨床實踐 兒童和青少年糖尿病 定義、流行病學和分類 (全) 編譯：陳康
1. 有什么新信息？
新出現的證據表明，1型糖尿病發病率的趨勢因國家而異。 最近的全基因組關聯和全基因組/外顯子組測序研究增加了對有別于1型和2型糖尿病主要分類的糖尿病單基因形式的臨床理解。 基于與1型糖尿病相關的關鍵基因變體，還探索了復合1型糖尿病遺傳風險評分作為區分1型糖尿病與單基因糖尿病和2型糖尿病的新工具。
2. 推薦
兒童和青少年所有類型糖尿病的診斷標準基于實驗室檢測的血漿血糖水平(blood glucose levels/BGL)和是否存在癥狀(E)。指末梢BGL檢測不應用于診斷糖尿病(E)。存在明顯癥狀時BGL顯著升高證實糖尿病診斷，包括隨機血糖濃度≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)或空腹血糖≥7.0 mmol/L (≥126 mg/dL)。 如果血液或尿液中存在顯著的酮體，則需要緊急治療，應在當天將兒童轉診至糖尿病專科醫生處，以避免發生酮癥酸中毒(A)。 在沒有明顯癥狀的情況下，糖尿病的診斷不應基于單一血漿BGL。如果對診斷有疑問，可能需要繼續觀察空腹和/或餐后2小時血糖和/或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)(E)。但是，如果可以使用空腹、隨機或餐后標準診斷糖尿病，則不需要且不應進行OGTT檢查，因為可能導致高血糖癥(E)。 在應激條件下檢測到的高血糖癥，如急性感染、創傷、手術、呼吸窘迫、循環或其他應激，可能是暫時性的，需要治療，但其本身不應被視為糖尿病的診斷(E)。 應考慮其他類型糖尿病的可能性的情況包括兒童中糖尿病相關自身抗體陰性者且(B): 糖尿病的常染色體顯性家族史(MODY) 年齡小于12個月，尤其是出生后6個月內(NDM/新生兒糖尿病) 輕度-空腹高血糖(5.5-8.5 mmol [100-150 mg/dL])，尤其是在年輕、非肥胖和無癥狀的情況下 1年以上的超長蜜月期或糖尿病1年后異常低的胰島素需求≤0.5 U/kg/天 相關疾病如耳聾、視神經萎縮或綜合征性特征(線粒體疾病) 暴露于已知對β細胞有毒性或引起胰島素抵抗的藥物(如他克莫司或環孢霉素等免疫抑制藥物；糖皮質激素或一些抗抑郁藥) 1。
1型、2型、單基因型和其他類型糖尿病之間的區別對治療和教育都有重要意義(E)。如果診斷不明確，診斷工具可能有助于確認糖尿病類型，包括: 分子遺傳學檢測有助于明確疑似單基因糖尿病兒童的診斷和治療，且應僅限于臨床上可能為陽性的兒童(E)。
3. 定義和描述
糖尿病一詞描述了一種復雜的代謝紊亂，其特征為由胰島素分泌、胰島素作用或兩者缺陷引起的慢性高血糖癥。在激素作用的復雜途徑中，胰島素分泌不足和/或組織對胰島素的反應減弱會導致胰島素對靶組織的作用不足，從而導致碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝異常。同一患者中可能同時存在胰島素分泌和/或作用受損的情況【2,3】。 雖然糖尿病的病因是異質性的，但大多數糖尿病病例可分為兩大病因分類(稍后將進一步詳細討論): 雖然1型糖尿病仍然是許多人群中年輕人最常見的糖尿病形式，特別是歐洲背景的年輕人，但2型糖尿病已成為全球高危少數民族兒童以及嚴重肥胖兒童日益重要的公共健康問題【4,5】，見ISPAD關于2型糖尿病的指南【6】。
4. 兒童和青少年糖尿病診斷標準
糖尿病的診斷標準基于血糖檢測值以及是否存在癥狀【2,7】。不同的方法可用于診斷糖尿病(表1)和在沒有明確的高血糖的情況下，診斷必須通過重復檢測來確認。 年輕人的糖尿病通常表現為多尿、煩渴、夜尿、遺尿和體重減輕等特征性癥狀，可能伴有多食、行為障礙(包括學業成績下降)和視力模糊。生長受損和對某些感染的易感性也可能伴隨慢性高血糖癥。 最嚴重的形式是酮癥酸中毒或(相對罕見的)非酮癥高滲綜合征，可能進展并導致昏迷和在缺乏有效治療的情況下死亡。 如果存在癥狀，則使用床旁血糖儀側血糖和酮體，或尿“試紙”檢測糖尿和酮尿(如果前者不可用)可提供簡單而靈敏的篩查工具。如果BGL升高，則必須立即轉診至具有糖尿病患兒管理經驗的中心或機構。無需再等待一天來明確確認是否存在高血糖癥，如果血液或尿液中存在酮，則迫切需要進行治療，因為酮癥酸中毒可能會迅速發生。 需進行正式的血糖檢測以確認診斷；這應當基于實驗室葡萄糖氧化酶估計而不是毛細管血糖儀。參見表1用于空腹與非空腹血糖診斷切點。 糖尿病診斷不明確的情況包括: 在這些情況下，糖尿病的診斷不應基于單一的血糖濃度，可能需要持續觀察空腹和餐后2小時BGL和/或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)來確認診斷。 糖化血紅蛋白(HbA1c)可用作糖尿病的診斷檢測，前提是有嚴格的質量保證檢測，且檢測按照與國際參考值一致的標準進行標準化，并且不存在妨礙其準確檢測的情況【3,8】。此外，在血紅蛋白病、某些形式的貧血或任何其他影響正常紅細胞更新的情況下，HbA1c作為平均葡萄糖檢測值的有效性較為復雜（有限）。這些疾病可能遵循特定的民族和地理分布，因此在缺鐵和貧血地區(如中國)是一個關鍵考慮因素。在中國，使用HbA1c估計糖尿病患病率可能會導致對缺鐵女性的低估和對貧血男性的高估【9】。對于紅細胞更新異常的疾病，如溶血和缺鐵性貧血以及囊性纖維化，糖尿病的診斷必須僅采用葡萄糖標準【3,10】。然而，在高危隊列研究中，在隨后進展為1型糖尿病的個體中，經常觀察到HbA1c在正常范圍內升高【11】。
表1 糖尿病診斷標準 
a在不存在明確的高血糖的情況下，應通過重復檢測確認基于這些標準的糖尿病診斷。 b小于6.5%的值不排除使用葡萄糖試驗診斷的糖尿病。HbA1c單獨用于診斷兒童1型糖尿病的作用尚不清楚。
5. 葡萄糖耐量異常和空腹血糖受損
糖耐量異常(IGT)和空腹血糖異常(IFG)【3】是正常葡萄糖穩態和糖尿病之間的紊亂的碳水化合物代謝的自然史中的中間階段。IFG和IGT不可互換，代表葡萄糖調節的不同異常或血糖異常進展的不同階段。IFG是基礎狀態下碳水化合物代謝紊亂的量度，而IGT是標準化葡萄糖負荷后碳水化合物不耐受的動態度量。IFG和IGT本身不是臨床（疾病）實體；IFG和/或IGT患者被稱為具有“糖尿病前期”，這表明他們發生糖尿病和心血管疾病的風險相對較高，特別是在肥胖的情況下【12】。兒童糖尿病前期和糖尿病的診斷標準，包括空腹血糖(FPG)、OGTT和HbA1c5.7%-6.4% (39-47 mmol/mol)，尚未像成人一樣進行嚴格評估【13】。 IFG和IGT可能與代謝綜合征有關，其特征包括肥胖(特別是腹部或內臟肥胖)、血脂異常(高甘油三酯和/或低水平的高密度脂蛋白)和高血壓。在表2(糖尿病的病因學分類)中所列的任何疾病過程中，均可觀察到IFG和IGT為中間階段，但被認為是典型地與2型糖尿病發病機理相關的核心缺陷。 表2 糖尿病的病因分類 
簡稱:HNF，肝細胞核因子；GCK，葡萄糖激酶。 a另見單基因糖尿病一章。
符合IGT或IFG標準的個體在其日常生活中可能為正常血糖，如HbA1c正常或接近正常所示，而IGT患者僅在接受OGTT挑戰時可能表現出高血糖。 FPG的類別定義如下: FPG <5.6 mmol/L (100 mg/dL) =正常空腹血糖 FPG 5.6-6.9 mmol/L(100-125mg/dL)= IFG FPG ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) = 糖尿病的臨時診斷(診斷必須進一步明確，詳見表1)
使用OGTT時，IGT的相應類別如下: 負荷后2小時血漿葡萄糖< 7.8 mmol/L (140 mg/dL) =正常葡萄糖耐量 負荷后2小時血漿葡萄糖7.8至< 11.1 mmol/L (140-200 mg/dL) = IGT 負荷后2小時血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) =糖尿病的臨時診斷(診斷必須進一步確認，如上所述)。
診斷IFG的FPG切入點一直存在爭議。2003年，美國糖尿病協會(ADA)指南將FGP切點從6.11-6.94 mmol/L (110-125 mg/dL)降至5.55-6.94 mmol/L (100-125 mg/dL)，以提高檢測的敏感性，從而確定有2型糖尿病發生風險的受試者【14】。國際上尚未采用此較低下限【2,15】。較低的切點增加了標記為IFG的受試者人數，并顯示出與臨床并發癥的不明確關聯【16,17】。一項評估與不同IFG標準相關的冠心病(CVD)風險的薈萃分析發現，CVD風險相對升高，同時有證據表明CVD風險可能被未檢測到的受損IGT或其他心血管風險因素混淆【18】。在FPG濃度升高的情況下，建議進行葡萄糖負荷(即OGTT)，以準確評估其對2型糖尿病的未來風險【19】。
6. 糖尿病的分類和葡萄糖調節的其他類別
在診斷時分配給年輕人的糖尿病類型通常基于他們在就診時的特征，然而，做出臨床診斷的能力越來越受到一些障礙的影響，包括1型糖尿病的年輕人中超重的日益流行的因素【20,21】，以及在2型糖尿病診斷時在一些年輕人中糖尿病酮癥酸中毒的存在【22,23】。此外，在青春期出現家族性輕度糖尿病應引起對單基因糖尿病的懷疑，單基因糖尿病占兒童糖尿病病例的1%-4%【24-27】。 糖尿病的病因分類見表2，這是基于ADA分類【3】。根據1997年ADA框架，采用病因學方法對青年進行糖尿病類型分類，在美國進行的SEARCH forYouth Diabetes Study研究中，大多數青年屬于自身免疫性+胰島素敏感(54.5%)或非自身免疫性+胰島素抵抗類別(15.9%)，與1型或2型糖尿病的傳統描述一致【28】。其余組為肥胖合并1型糖尿病(自身免疫性+胰島素抵抗，19.5%)或非典型糖尿病(非自身免疫性+胰島素敏感，10.1%)，需要進一步表征，包括特定單基因缺陷的基因檢測【28】。隨著兒童肥胖癥的流行在普通人群和患有糖尿病的青年中繼續增加，必須非常注意在肥胖癥的情況下正確區分糖尿病類型【29】，特別是對于具有1型糖尿病和抗體陰性糖尿病的青年，他們表現出2型糖尿病的臨床體征，例如肥胖和胰島素抵抗【30】。 在年輕人中罕見地觀察到一些形式的糖尿病，包括特定藥物、激素或毒素誘導的糖尿病。在非洲和南亞，非典型形式的糖尿病可能發生在年齡較大的兒童、青少年和年輕人中。其中包括酮癥傾向的非典型糖尿病、營養不良相關的糖尿病和纖維鈣化性胰腺疾病【31,32】。 在診斷糖尿病的初始步驟后，區分1型、2型、單基因和其他形式的糖尿病對治療決策和教育方法都有重要意義。糖尿病相關自身抗體是一種重要的診斷工具。GAD、IA2、IAA和/或ZnT8的存在證實1型糖尿病的診斷，因為當最初檢測到空腹高血糖時，這些自身抗體中的一種或通常是多種抗體存在于> 90%的個體中【33】。 應考慮其他類型糖尿病的可能性應包括，無自身抗體的兒童并且: 35歲前發病的三代糖尿病常染色體顯性家族史。 在出生后12個月內，特別是6個月內診斷出的糖尿病(NDM)。 輕度-空腹高血糖(5.5-8.5 mmol [100-150 mg/dL])，即IFG，尤其是年輕、非肥胖和無癥狀者。 相關疾病，如耳聾、視神經萎縮或綜合征特征(線粒體疾病)。 已知對β細胞有毒性 (環孢霉素或他克莫司)【34】或引起胰島素抵抗(糖皮質激素和某些抗抑郁藥) 的藥物暴露史【35-37】。
與2型糖尿病和單基因糖尿病相比，青年發病的1型糖尿病的特征見表3。2型糖尿病和單基因糖尿病在關于這些疾病的ISPAD指南中有更全面的討論【6,38】。 表3 兒童和青少年1型糖尿病、2型糖尿病和 單基因糖尿病的臨床特征 
然而，無論糖尿病類型如何，出現嚴重高血糖、酮血癥和代謝紊亂的兒童將需要進行胰島素治療，以初步逆轉代謝異常。 患有任何形式糖尿病的個體在其疾病的不同階段可能需要也可能不需要胰島素治療。胰島素的這種使用本身并不能對糖尿病類型進行分類。
7. 1型糖尿病的發病機制
1型糖尿病的特征是慢性免疫介導的胰腺β細胞破壞，導致部分或在大多數情況下絕對胰島素缺乏。大多數病例(1A型)由自身免疫介導的胰腺β細胞破壞引起，其發生率各不相同，當約90%的胰腺β細胞被破壞時，就會出現臨床癥狀。對1型糖尿病高危青年的新見解表明，早期疾病是一個連續體，在出現臨床癥狀之前，會經過不同的可識別階段【39】。青年進展分為三個階段，速度不定:第1階段的特征是存在伴有正常血糖的β細胞自身免疫，且無臨床癥狀，可持續數月至數年；第2階段進展為血糖異常，但仍無癥狀；第3階段的定義是出現癥狀性疾病【39】。其他文獻內容討論了糖尿病的階段【40】。 1型糖尿病的病因是多因素的；然而，遺傳易感性、環境因素、免疫系統和β細胞在1型糖尿病致病過程中的具體作用仍不清楚。糖尿病相關自身抗體是β細胞自身免疫的血清學標志物，包括GAD、IA2、IAA和ZnT8【33】。這些抗體的表達呈年齡依賴性，IAA和ZnT8在< 10歲的兒童中更常見，而GAD和IA-2與年齡較大有關，GAD與女性有關【41】。自身抗體可在生命早期出現，其出現順序與HLA-DR-DQ基因型相關【42】。 1型糖尿病的易感性由多個基因決定。HLA基因型導致約30%-50%的風險【39,43,44】；在白人群體中，HLA DR和DQ等位基因的特定組合決定遺傳易感性【45】。風險最高的單倍型是DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01和DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (使用以前的血清學名稱也表示為DR3/DR4或DQ2/DQ8)。對于兩種最高風險HLA單倍型(DR3/4)的雜合子個體，發生胰島自身免疫和1型糖尿病的比值比為30【46】，然而，< 10%具有HLA賦予的糖尿病易感基因的患者進展為臨床疾病【47】。 提供1型糖尿病保護的單倍型為DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02,DRB1*14:01-DQA1*01:01-DQB*05:03,和DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*03:03【46】。 1型糖尿病發病率上升【5,48】與來自最高風險HLA基因型的相對貢獻下降平行【39,49】。特別是，隨著時間的推移，特別是，隨著時間的推移，英國1型糖尿病青年【50】、芬蘭【51】、以及美國非西班牙裔白人（NHW）和西班牙裔1型糖尿病青年【52】的高危HLA基因型頻率降低。 1型糖尿病的剩余遺傳風險可歸因于所鑒定的其他非HLA基因或位點，這些基因或位點對疾病風險的影響較小【53】。全基因組關聯研究(GWAS)已確定了60多個風險位點【54】。其中，非HLA遺傳貢獻最高的是INS、PTPN22、CTLA4和IL2RA基因，這些基因都參與或有助于胰腺β細胞的免疫調節【53】。 一般而言，可通過糖尿病相關自身抗體、遺傳標記物、靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)和/或OGTT來識別1型糖尿病風險增加的個體【55-59】。最近的工作研究了使用1型糖尿病遺傳風險評分來區分1型糖尿病患者與其他形式的單基因糖尿病患者【60】。由約30種與1型糖尿病相關的常見遺傳變異體生成的風險評分已被證明可有效區分單基因糖尿病和1型糖尿病【60】。同樣，風險評分已用于預測需要胰島素治療的青少年，胰島素治療是一種在臨床特征和自身免疫標志物不明確時將1型糖尿病患者與2型糖尿病患者分類的新工具【29】。 引發胰腺β細胞破壞的環境觸發因素(感染性、營養性和/或化學性)在很大程度上仍不清楚，但該過程通常在臨床癥狀出現前幾個月至幾年開始【57,61,62】。在許多人群中，妊娠、嬰兒期、兒童期和成年期的腸道病毒感染與胰島自身免疫和1型糖尿病的發生有關【63,64】，特別是當感染發生在兒童早期時【65】，并且已經在患有糖尿病的個體的胰島中檢測到腸道病毒【66-68】。先天性風疹綜合征與隨后發生的1型糖尿病有關【69】。支持其他病毒(如CMV、腮腺炎、流感、輪狀病毒和HIN1)在1型糖尿病發病中作用的數據很少。
8. 1型糖尿病的流行病學
總體而言，全球每年估計約有96 000名15歲以下兒童罹患1型糖尿病【70】。較早的流行病學發病率研究將“1型糖尿病發生”定義為第一次注射胰島素的日期，因為癥狀發生和診斷之間的時間可變【71】，雖然當前的指南基于異常測試結果定義糖尿病(如表1中所示)。 在大多數西方國家，1型糖尿病占兒童和青少年糖尿病的90%以上，而縱觀整個生命周期，1型糖尿病占糖尿病患者的5%-10%。然而，在年齡和種族/民族分布不同的人群中，1型糖尿病與2型糖尿病的發病率可能不同【5,72】。例如，美國1型糖尿病患病率最高的是白人青年，最低的是美國印第安青年，患病率分別為2.55/1000(95%置信區間[CI]，2.48-2.62) vs 0.35/1000(95% CI，0.26-0.47)【72】。相比之下，非白人青年中報告的2型糖尿病患病率最高，美國印第安青年中的患病率為1.20/1000(95% CI，0.96-1.51)；黑人青年為1.06‰(95% CI，0.93-1.22)；西班牙裔青年為0.79/1000(95% CI，0.70-0.88)，而白人青年為0.17/1000(95% CI，0.15-0.20)【72】。有意思的是，美國兒童糖尿病發病率的近期數據顯示，雖然兩種類型的糖尿病都在增加，但與非西班牙裔白人青年相比，1型糖尿病在西班牙裔青年中的增加速度更快(4.2% vs 1.2%)，與非西班牙裔白人青年相比，2型糖尿病在非西班牙裔黑人、亞洲人或太平洋島民以及美洲原住民青年中的增加速度最快(分別為6.3%、8.5%和8.9% vs. 0.6%)。 1型糖尿病的發病率在不同國家之間、國家內部以及不同種族人群之間有很大差異，發病率最高的是芬蘭【73】，北歐【74-76】，和加拿大【77】。居住在歐洲的白種人的發病率大約有20倍的差異【47】，并且發病率與一般人群中HLA易感基因的頻率相關【78,79】。據估計，全球約有50萬名兒童患有1型糖尿病，其中約26%來自歐洲，22%來自北美和加勒比海地區【70】。在亞洲，1型糖尿病的發病率很低；日本約為每10萬人年2人【80】；中國(上海)3.1/10萬【81】；中國臺灣地區大約每10萬人中有5人【82】，并且這些國家或地區的1型糖尿病與白種人相比具有不同且獨特的HLA相關性【83-86】。此外，日本描述一種獨特的緩慢進展型1型糖尿病，約占1型糖尿病病例的三分之一【87,88】。 新發病例呈現的季節性變化，峰值出現在冬季月份，而其他報告顯示溫暖季節的發病率較高【81】或每年的變化【89-91】。此外，胰島自身免疫的發生也表現出季節性變化，出生月份與1型糖尿病風險之間的相關性也是如此【92,93】。 與大多數自身免疫性疾病不成比例地影響女性形成鮮明對比的是，1型糖尿病發病率的性別差異見于部分人群，而非全部人群。然而，在年齡較大的青少年和年輕人中，普遍觀察到各國持續存在的男性性別傾向【91,94-96】。 近幾十年來，全球范圍內觀察到1型糖尿病發病率增加【5,48,73,75,81,82,89-91,97-107】。例如，據報告，美國1型糖尿病總的未經調整的估計發病率每年增長1.4%(從2002-2003年每10萬青年每年19.5例增，至2011-2012年每10萬青年每年21.7例)【5】。1995年至2010年間，15歲以下青少年的1型糖尿病發病率增長了4.36%，2006年后增速加快【108】。據估計，近幾十年來，發展中國家或經濟轉型國家的增長幅度更大【48,101】。在一些報告中，5歲以下兒童的增加比例過高【48,109】，但在其他人年齡段則沒有【5】。 有證據表明，近年來一些國家的發病率平穩【73,75,102,110,112】，也有周期性趨勢【113】。總之，這種發病率趨勢的顯著變化符合1型糖尿病的病因學理解，即1型糖尿病是一種涉及與遺傳易感性共同作用的環境觸發因素，從而引發胰腺β細胞自身免疫性破壞的疾病。有意思的是，1型糖尿病發病率的上升與某些人群中具有中度或低風險HLA基因型的個體比例增加有關【50,51,114】，表明環境因素在疾病病因學中的作用越來越大【39】。 家族聚集約占1型糖尿病病例的10%【115】，當考慮到拓展家系家庭的病史時超過20%【116】；然而，沒有可識別的遺傳模式。1型糖尿病患者同卵雙生的終生糖尿病風險< 40%【47,117】；對于兄弟姐妹，到20歲時風險約為4%【118,119】，60歲時為9.6%【50】；而一般人口為0.5%。在HLA相同的DR3-DQ2/DR4-DQ8同胞中，到15歲時糖尿病的累積風險更大(在共享一個單倍型或無單倍型的同胞中，17% vs 6%)【120】。在年齡較小、父系早發性糖尿病、男性和父母年齡較大的先證者的兄弟姐妹中，風險也較高【118,120,121】。 1型糖尿病在糖尿病男性(3.6%-8.5%)的后代中的發病率是糖尿病女性(1.3%-3.6%)的2-3倍【121-126】。成人(15-39歲)1型糖尿病后代的1型糖尿病累積風險約為4%【127】，在母親和父親的后代中具有相似的再現風險。
9. 2型糖尿病病理生理
2型糖尿病糖尿病(2型糖尿病)的特征為由胰島素抵抗引起的高血糖癥，以及由β細胞功能障礙引起的胰島素分泌的相對損害(作為先天性遺傳缺陷或由葡萄糖毒性、脂肪毒性或其他機制獲得)。病因包括遺傳和生理因素、生活方式因素(如能量攝入過多、體力活動不足和久坐行為增加)的影響【4】。2型糖尿病的發病機制因人而異，并因胰島素抵抗和缺乏程度的異質性、遺傳和環境影響以及高血壓、高脂血癥和肥胖等合并癥而變得復雜【128】。外周胰島素抵抗是發生在病程早期的一個關鍵特征，最初通過高胰島素血癥中反映的胰島素分泌增加來補償【128】。隨著時間的推移，持續的高血糖會導致β細胞衰竭和胰島素分泌下降(葡萄糖毒性)。 青年2型糖尿病癥的典型臨床特征是胰島素抵抗以及常見的代謝綜合征的其他特征，包括高血壓、高脂血癥、黑棘皮病、脂肪肝和多囊卵巢病【3】。
10. 2型糖尿病流行病學
2型糖尿病變得越來越常見，在某些高危人群中占青年發病糖尿病的很大比例【6】，但是基于人群的流行病學數據與1型糖尿病相比更加有限。人群特征的變化和研究之間的方法學差異也可能解釋了發病率趨勢的一些變化【129】。肥胖、具有特定種族和遺傳背景以及2型糖尿病陽性家族史的青年人患2型糖尿病的風險最高。 在世界范圍內，2型糖尿病在兒童和青少年中的發病率和患病率因國家、年齡類別和族裔群體而有很大差異【129】，并且流行病學研究的結果顯示2型糖尿病在兒童和青少年中的發病率具有1-51/1000的范圍【4】。報告發病率最高的是某些15-19歲的北美印第安人群體，其中Pima印第安人的2型糖尿病患病率為50.9/1000(相比之下，所有美國印第安人為4.5/1000，馬尼托巴省的加拿大克里族和奧伊比韋族印第安人為2.3/1000)【130】。美國、加拿大、日本、奧地利、英國和德國均有2型糖尿病在兒科患者中發生率升高的報告【131】。與成年人一樣，患有2型糖尿病的青年更可能來自較低的社會經濟背景，在這些背景下，疾病方面的社會人口差異似乎與青年肥胖方面的差異平行【132】。 近年來，2型糖尿病在全世界兒童和青少年中的人數急劇增加【133,134】，特別是少數種族和族裔群體的青年【5,130】。IFG和IGT的發病率也有所增加，并且與兒童的年齡和肥胖程度有關【12】。(見《關于2型糖尿病的ISPAD指南》。)
11. 單基因糖尿病
一種在青春期或成年早期出現的家族性輕度非酮癥糖尿病【135,136】，最初被稱為MODY，現在被認為是一組由對β細胞的發育或功能重要的基因中的顯性作用雜合突變引起的疾病【136,137】。盡管MODY的經典描述為25歲前發病的疾病、常染色體顯性遺傳和非酮癥糖尿病【137,138】，但很明顯，1型糖尿病、2型糖尿病和單基因糖尿病的表現有相當大的重疊，因此單基因糖尿病可能被誤診和治療不當。隨著年輕人對2型糖尿病認識的提高，許多此類患者將符合單基因糖尿病的所有“經典”標準，但最初可能被誤分類為2型糖尿病【139】。某些臨床特征應提醒臨床醫生注意單基因糖尿病的可能性，如表3所示。 現在認為，按其遺傳亞組定義單基因糖尿病更合適，如表2所示。最常見的形式與轉錄因子肝細胞核因子(HNF)-1α(也稱為HNF1-MODY)的突變有關。葡萄糖激酶基因(GCK)和HNF4A突變導致大多數剩余病例，而其他轉錄因子(包括HNF-1B、胰腺-十二指腸同源盒(PDX-1)和NeuroD1)突變導致罕見病例【137,140】；更多詳情參見ISPAD單基因糖尿病指南【38】。 在單基因糖尿病診斷組中，高血糖程度、胰島素需求和未來并發癥風險有很大差異；重要的是，HNF4A-MODY和HNF1A-MODY可以通過口服磺脲類藥物成功治療，至少在開始時是這樣，而GCK-MODY不需要積極治療，除非在妊娠情況下，如受影響的母親有未受影響的胎兒，則子宮內有巨大兒的征象【141】。 因此，做出特定的分子診斷可以預測疾病的預期臨床病程，指導對個體的最適當管理，對家庭成員具有重要意義，并能夠對未來的后代進行遺傳咨詢和對其他糖尿病家庭成員進行擴展遺傳檢測，這些家庭成員的糖尿病最終可能被重新分類【142】。
12. 新生兒糖尿病
1型糖尿病很少在出生后第一年出現，尤其是在出生后6個月內【143,144】，并且在非常小的嬰兒中1型糖尿病最可能作為免疫失調多內分泌腺病X連鎖(the immunodysregulationpolyendocrinopathy enteropathy X-linked, IPEX)綜合征組分，該病因為轉錄因子FOXP3突變【145】。出生后前6個月的單基因型糖尿病稱為NDM病，但病例可能出現在9-12個月大的時候【146-148】。ISPAD單基因糖尿病指南提供了NDM病遺傳基礎的更多詳情【38】。
13. 線粒體糖尿病
線粒體糖尿病通常與感音神經性耳聾有關，其特征為進行性非自身免疫性β細胞功能衰竭【149,150】。母體突變線粒體DNA (mtDNA)的傳播可導致母體遺傳的糖尿病。最常見的突變發生在tRNA亮氨酸基因的3243位，導致從A到G的轉變【151,152】。線粒體糖尿病可能表現為不同的表型，從急性發作伴或不伴酮癥酸中毒，到更為緩慢的發作，類似2型糖尿病。這種疾病通常發生在年輕人身上【149】，但可發生在兒童和青少年中，他們與成人相比聽力損失的發生率較低【153】。
14. 囊性纖維化相關糖尿病
囊性纖維化相關糖尿病(CFRD)是與囊性纖維化(CF)相關的最常見合并癥。CFRD的病理生理學主要是由于胰島素缺乏，以及胰高血糖素缺乏和不同程度的胰島素抵抗(特別是在急性疾病期間，繼發于感染和藥物治療，如支氣管擴張劑和糖皮質激素)。其他促成因素包括需要高熱量攝入、胃排空延遲、腸動力改變和肝病【154】。隨著個體年齡的增長，CF與葡萄糖耐量的進行性惡化有關，包括血糖不確定，然后是IGT，最后是糖尿病。早期CFRD的特征為空腹血糖水平正常，但隨著時間的推移會出現空腹高血糖。 CFRD通常出現在青春期和成年早期【155】，但可發生在任何年齡，包括嬰兒期。這種表現可能是無癥狀的、隱匿的、與體重增加不良有關【156】，或由與感染/使用糖皮質激素相關的胰島素抵抗所引起。CFRD的檢出率因篩查實踐而異【157】。CFRD的發病定義為CF患者首次符合糖尿病診斷標準的日期，即使高血糖隨后緩解。 CFRD發生是一個不良的預后征象，與實施CFRD常規篩查和早期使用胰島素治療前報告的發病率和死亡率升高相關【158】。控制不佳的CFRD會干擾對感染的免疫反應并促進蛋白質分解代謝【157,159】。 所有未接受過CFRD篩查的CF患者，均應在10歲之前開始接受CFRD每年篩查。應使用2小時75 g (1.75 g/kg) OGTT進行篩查。關于CFRD的更全面討論見第十章【10】。
15. 血色病與糖尿病
血色病是一種由鐵儲存過多導致多器官損害的遺傳性或繼發性疾病【160】。原發性血色病是一種常染色體隱性遺傳疾病，表現為肝硬化、心功能不全、甲狀腺功能減退、糖尿病和性腺功能減退，而繼發性血色病可能發生于接受多次紅細胞輸注的患者【161】。與血色病相關的糖尿病主要是由于受損的β細胞喪失胰島素分泌能力，胰島素抵抗起次要作用【162】。該人群中的糖尿病患病率特征不佳，可能被低估【162】。
16. 藥物和毒素誘發的糖尿病
一系列藥理學藥物會損害胰島素分泌(如普萘洛爾)和/或作用(如糖皮質激素、抗精神病藥物)，而其他藥物(如噴他脒/ pentamidine)可導致永久性β細胞損傷【140,163,164】。 在神經外科手術中，經常使用大劑量地塞米松預防腦水腫。手術的額外應激可能會增加藥物誘導的胰島素抵抗，并導致相對胰島素缺乏，足以導致短暫性糖尿病。如果使用大量靜脈注射葡萄糖治療尿崩癥，高血糖癥可能加重。靜脈輸注胰島素是控制高血糖的最佳方法，此類高血糖通常是短暫的。 在腫瘤疾病中，使用L-天冬酰胺酶、高劑量糖皮質激素、環孢霉素或他克莫司(FK506)的方案可能與繼發性或短暫性糖尿病相關。L-門冬酰胺酶通常會導致可逆形式的糖尿病【165】。他克莫司和環孢霉素可能導致永久性糖尿病，可能是由于胰島細胞破壞所致【34】。糖尿病通常具有周期性，且與化療周期有關，尤其是在與大劑量糖皮質激素有關的情況下。 器官移植后，使用高劑量糖皮質激素和他克莫司時最常發生糖尿病；已有肥胖癥的患者風險增加【166-168】。 使用非典型抗精神病藥物(包括奧氮平、利培酮、喹硫平和齊拉西酮/ ziprasidone)也可能誘發糖尿病，這可能與體重增加有關。在兒童和青少年中，使用抗精神病藥物與非自身免疫性糖尿病風險增加3倍以上相關，且隨著累積劑量增加，風險顯著增加【169】。在接受藥物誘導的糖尿病治療的加拿大青年中，與接受2型糖尿病治療的青年相比，較少觀察到2型糖尿病的風險因素(2型糖尿病家族史、肥胖、非白人、黑棘皮病)【170】。
17. 應激性高血糖
據報告，多達5%到急診科就診的兒童出現應激性高血糖，與急性疾病/膿毒癥、外傷、高熱驚厥、燒傷和體溫升高(> 39℃)【171-174】相關。然而，嚴重高血糖(≥16.7mmol/L或300 mg/dL)的發生率< 1%，且幾乎三分之二的患者在評估前接受了影響葡萄糖的干預，表明病因可能至少部分是醫源性的【175】。 報告的進展為顯性糖尿病的發生率從0%-32%不等【174,176-181】。伴有偶發高血糖但無嚴重伴隨疾病的兒童比伴有嚴重疾病的兒童更容易患糖尿病【179】。正如預期，糖尿病相關自身抗體檢測對應激性高血糖兒童發生1型糖尿病具有較高的陽性和陰性預測價值【179】。在持續嚴重燒傷的兒童中，胰島素抵抗可能會持續3年以上【173】。
18. 結論
1型糖尿病發病率的全球趨勢因性別、種族、年齡組以及世界各地的時間段而異，與涉及疊加在遺傳易感性上的環境觸發因素的疾病病因學一致。最近的證據表明，癥狀前1型糖尿病在癥狀出現前經歷了三個不同可識別階段的連續過程【39】。此外，最近的GWAS和全基因組/外顯子組測序研究增加了對不同于1型和2型糖尿病主要分類的糖尿病單基因形式的臨床理解。還探索了復合1型糖尿病遺傳風險評分作為區分1型糖尿病與單基因糖尿病和2型糖尿病的新工具。2型糖尿病在全球范圍內的發病率正在上升，是兒童和青年中的一個公共健康問題。2型糖尿病的發病機制很復雜，并因遺傳與環境輸入的異質性、共病代謝性疾病而進一步復雜化。其他形式的糖尿病將在其他章節中詳細探討。 全文完，約13000字
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