【原】指南共識 l 2022WHO甲狀腺腫瘤分類：概述**

CK注：甲狀腺有著一些臨床上相當割裂的內(nèi)容，尤其是在甲狀腺腫瘤方面，比如，當你病人拿著病理報告來找到你，你是否只是去找報告中“良性”或者“惡性”的字眼？你是否能根據(jù)病理的描述給出正確的意見？

本文為查閱版本；簡化版本的介紹可見關(guān)海霞教授等的簡介：

2022 年 WHO 甲狀腺腫瘤分類概述（鏈接）

WHO第5版（2022）甲狀腺相關(guān)內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的變化。

新類別

新的分類將甲狀腺腫瘤分為幾個新的類別，以便更清楚地了解細胞來源、病理特征(細胞病理學(xué)和組織病理學(xué))、分子分類和生物學(xué)行為。

• 濾泡細胞源性腫瘤（Follicular cell–derived tumors）占甲狀腺腫瘤的大多數(shù)。在這一新分類中，濾泡細胞源性腫瘤被分為良性、低風(fēng)險和惡性腫瘤。

• 良性腫瘤不僅包括濾泡性腺瘤（follicular adenoma），還包括具有診斷和臨床意義的腺瘤變體，包括乳頭狀結(jié)構(gòu)（papillary architecture）的腫瘤，通常為高功能腺瘤（hyperfunctionaladenomas）和嗜酸細胞腺瘤（oncocytic adenomas）。

• 首次詳細描述了多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫臨床環(huán)境中常見的多灶性增生/腫瘤病變（multifocal hyperplastic/neoplasticlesions）；術(shù)語甲狀腺濾泡性結(jié)節(jié)性疾病(thyroid follicular nodulardisease /FND)達成共識，成為描述這個謎一樣的疾病實體的最佳術(shù)語。

• 低風(fēng)險濾泡細胞源性腫瘤包括（Low-risk follicular cell–derived neoplasms）具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡性甲狀腺腫瘤(NIFTP/ non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-likenuclear features)、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤和玻璃樣小梁腫瘤（hyalinizingtrabecular tumor）。

• 惡性濾泡細胞源性腫瘤根據(jù)分子特征和侵襲性進行分層。

• 甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinomas/PTC)具有多種形態(tài)亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而侵襲性囊狀濾泡變異型PTC和濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。新分類要求對與超過1.0 cm的乳頭狀微小癌相似的乳頭狀微小癌進行詳細的分型，并建議不要將其指定為PTC亞型。PTC高細胞亞型的標準已被重新審視。篩狀-桑椹胚甲狀腺癌(Cribriform-morular thyroidcarcinoma)不再歸類為PTC亞型。

• 不鼓勵使用“Hürthle細胞”一詞，因為不確切。嗜酸細胞癌作為一個獨特的實體進行討論，明確認識到它是指嗜酸性濾泡細胞衍生的腫瘤(由> 75%的嗜酸細胞組成)，缺乏PTC的特征性核特征(即嗜酸細胞PTC)和高級別特征(壞死和≥ 5個有絲分裂/2 mm2)。高級別濾泡細胞源性惡性腫瘤現(xiàn)在包括傳統(tǒng)的低分化癌和高級別分化甲狀腺癌，因為兩者的特征都是有絲分裂活性增加和腫瘤壞死，無未分化組織學(xué)，臨床表現(xiàn)相似。

• 未分化甲狀腺癌仍是分化最差的形式；甲狀腺鱗狀細胞癌現(xiàn)在被認為是未分化癌的一種亞型。源于甲狀腺C細胞的甲狀腺髓樣癌保留其獨特的章節(jié)，對于由C細胞和任何濾泡細胞源性惡性腫瘤組成的混合腫瘤則單獨成文。

• 基于有絲分裂計數(shù)、腫瘤壞死和Ki67標記指數(shù)的甲狀腺髓樣癌分級系統(tǒng)。

• 甲狀腺中發(fā)生的一些不常見腫瘤已根據(jù)其細胞發(fā)生情況放置到新章節(jié)中。粘液表皮樣癌（Mucoepidermoid carcinoma）和唾液腺型分泌癌（secretorycarcinoma of the salivary gland type）現(xiàn)已被納入分類為“唾液腺型甲狀腺癌（salivary gland–type carcinomas of the thyroid）”的一個部分。胸腺瘤、胸腺癌和含有胸腺樣成分的梭形上皮腫瘤被歸類為“甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤”。仍有幾個腫瘤的細胞譜系不清楚，因此將其列出；這些包括硬化性粘液表皮樣癌伴嗜酸性粒細胞增多和篩狀-桑椹胚甲狀腺癌。

• 另一個重要的新增病例是甲狀腺母細胞瘤，這是一種與DICER1突變相關(guān)的罕見胚胎腫瘤。

•  與第5版的所有WHO內(nèi)容一樣，會對間充質(zhì)和間質(zhì)腫瘤、血液淋巴腫瘤、生殖細胞腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤分別進行了討論。

• 目前的分類還強調(diào)生物標志物的價值，這可能有助于診斷和提供預(yù)后信息。

臨床進展 l 2022WHO

甲狀腺腫瘤分類

概述

編譯：陳康

甲狀腺腫瘤是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，在WHO第5版內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中構(gòu)成內(nèi)容最豐富的的一章。此版本中采用的方法與其之前的迭代有所不同；按照卡爾·林奈（Carl Linnaeus）的方法，有一個關(guān)于分類學(xué)焦點[Clin Genet 2001; 60:104-106；Pharos AlphaOmega Alpha Honor Med Soc 2010; 73:4-10]，細胞發(fā)生形成了這一新分類框架的基礎(chǔ)，組織學(xué)和分子特征定義了腫瘤類型和亞型。

在過去的15年中，分子生物學(xué)在甲狀腺病理學(xué)中的重要性不僅革新了該學(xué)科，同時也證明了經(jīng)典組織病理學(xué)的內(nèi)在價值。在這個領(lǐng)域，病理學(xué)家早就認識到了反映特定分子改變的模式，但在病理學(xué)家的醫(yī)療設(shè)備中添加分子工具，增強了預(yù)后和預(yù)測靶向治療療效的能力。

需要關(guān)注的是WHO甲狀腺腫瘤新分類方案中最重要和最新變化(表1)

表1 WHO甲狀腺腫瘤分類方案

第5版

問題1:良性濾泡細胞甲狀腺病變（BenignFollicular Cell Thyroid Lesions）有哪些新類別？為什么將其納入WHO第5版？

WHO內(nèi)分泌腫瘤分類第4版包括單個良性病變:濾泡腺瘤(follicular adenoma，F(xiàn)A)。雖然FAs是識別度高的腫瘤，但其會在許多不同情境下發(fā)生，具有不同的臨床、放射學(xué)、生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)特征。在此新版本中，描述了重要的變體。

被稱為多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(multinodular goiter)的臨床實體已用于病理診斷，但這是不適當?shù)模驗樵S多病變，包括甲狀腺炎、增生和腫瘤，可導(dǎo)致臨床上增大的多結(jié)節(jié)性甲狀腺。最常與該臨床情況相關(guān)的實體是一種以多發(fā)性甲狀腺病變?yōu)樘卣鞯募膊。摬∽冇删哂懈呒墑e可變結(jié)構(gòu)的濾泡上皮細胞組成；它們可以非常小或非常大，它們的范圍從富含膠體的大濾泡結(jié)節(jié)到細胞性微濾泡結(jié)節(jié)，并且它們可以是輪廓不良的或邊界清楚的，具有可缺失的，或界限清楚的，或不完整的囊(圖1)。這些病變通常未歸類為腫瘤。因為此類病變實體，病理學(xué)家使用了許多不同的名稱；它們曾被稱為“膠質(zhì)結(jié)節(jié)”，但最常見的診斷用語包括術(shù)語“增生”以及“腺瘤樣（adenomatous）”和“腺瘤狀（adenomatoid）”，反映了這種病癥中的結(jié)節(jié)在形態(tài)上可以類似腺瘤的事實。但是，多項研究表明，這些結(jié)節(jié)通常但不總是克隆性的;因此，有些確實是腺瘤，而另一些是增生性的。這些病變的克隆性解釋了為什么在多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的結(jié)節(jié)內(nèi)可能出現(xiàn)惡變病灶。為解決這一難題而提出的另一個術(shù)語是“甲狀腺濾泡性結(jié)節(jié)性疾病（thyroid follicular nodulardisease）”，該術(shù)語避免將病變定義為增生性、腫瘤性或矛盾的“腺瘤樣增生”。該術(shù)語獲得了WHO編輯委員會的一致支持。

圖1 甲狀腺濾泡性結(jié)節(jié)性疾病

（Thyroid follicular nodulardisease）

一種不常見但具有臨床意義的腫瘤是具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的濾泡腺瘤。這是一種良性非侵襲性囊狀濾泡細胞源性腫瘤，其特征為明顯的“向心”濾泡內(nèi)乳頭狀結(jié)構(gòu)，比甲狀腺乳頭狀癌(PTC)更有組織性，缺乏PTC的核特征，且常伴有自主性功能亢進(圖2)。與攜帶RAS突變的濾泡性腺瘤不同，這些腫瘤通常與激活型TSHR突變(在高達70%的病例中)或GNAS突變(在一小部分病例中)和/或EZ1突變相關(guān)。這些分子改變導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的激活、細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的增加以及功能和增殖的無限制刺激[J Mol Med (Berl) 1997; 75:567-575]。這些腫瘤是由種系鑲嵌GNAS突變引起的McCune-Albright綜合征和由PRKAR1A種系失活突變引起的Carney綜合征的特征，PRKAR1A種系失活突變也會引起cAMP-蛋白激酶A (PKA)途徑的組成型激活[Exp Clin Endocrinol Diabetes2019; 127:156-164]。認識到熱結(jié)節(jié)的放射學(xué)相關(guān)性，這些臨床相關(guān)性以及導(dǎo)致臨床或亞臨床甲狀腺功能亢進的更常見散發(fā)性腫瘤對于臨床-病理相關(guān)性很重要。

圖2 乳頭狀腺瘤

（Papillary adenoma）

嗜酸細胞性改變在甲狀腺中的重要性怎么強調(diào)都不為過，因此嗜酸細胞濾泡腺瘤現(xiàn)在在分類中有其特殊的地位。不鼓勵使用“Hürthle細胞”一詞；這實際上是一個用詞不當，因為Hürthle描述的是甲狀腺C細胞。此類腫瘤在線粒體基因組(mtDNA)中有明顯的基因組改變,或在相關(guān)的GRIM19 (NDUFA13)基因中[Br J Cancer 2005;92:1892-1898]，且三分之一以上有拷貝數(shù)變異[Endocr Relat Cancer 2021;28:301-309]。眾所周知，濾泡性腺瘤可有局灶性嗜酸細胞改變；在此分類中使用了> 75%嗜酸細胞細胞學(xué)的定義，但這仍有待證明是一個有效的標準。

問題2:各種低風(fēng)險濾泡性甲狀腺腫瘤的區(qū)別是什么？

WHO2022年內(nèi)分泌腫瘤分類將濾泡細胞源性腫瘤分為三類:

• 良性腫瘤、

• 低風(fēng)險腫瘤

• 惡性腫瘤。

低風(fēng)險腫瘤是形態(tài)和臨床上介于良性和惡性腫瘤之間的交界性腫瘤(表2)。這些腫瘤具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性，但轉(zhuǎn)移的發(fā)生率極低。在組織學(xué)上，可分為三種類型，包括：

• 具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡性甲狀腺腫瘤(NIFTP，non-invasive follicular thyroidneoplasm with papillary-like nuclear features)、

• 惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤(UMP，thyroid tumors of uncertainmalignant potential)

• 玻璃樣小梁腫瘤(HTT，hyalinizing trabecular tumor)。

術(shù)語“腫瘤”旨在降低這些低風(fēng)險腫瘤的過度治療風(fēng)險。這些術(shù)語與上一版中的術(shù)語相同。在2017年WHO分型中，對HTT的描述與NIFTP和UMP腫瘤不同，但在新版中，它們被合并為一類低風(fēng)險濾泡細胞源性腫瘤。

表2 與其他包囊化濾泡樣腫瘤相比，

NIFTP和惡性潛能不確定的腫瘤的

病理學(xué)和分子相關(guān)性

NIFTP共識組的原始研究不包括大小≤ 1 cm的腫瘤和符合NIFTP組織學(xué)標準的嗜酸細胞腫瘤。因此，這些腫瘤被診斷為PTC亞型，而非NIFTP。然而，在2022 WHO分類中，這些腫瘤被認為是NIFTP的亞型，因為已表明它們的行為類似NIFTP，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險可忽略不計。嗜酸細胞NIFTPs由至少75%的嗜酸細胞組成。盡管術(shù)語“亞厘米NIFTP（subcentimeter NIFTP）”可應(yīng)用于任何< 1 cm的腫瘤，但在≤ 2 mm的腫瘤中通常無法進行診斷，因為很難確定腫瘤是否為非侵襲性的且具有<1%的真乳頭;然而，即使是這種大小的侵襲性腫瘤也不能保證能積極的治療。

UMP腫瘤在2022 WHO分類中被定義為“具有濾泡結(jié)構(gòu)的高分化甲狀腺腫瘤，有包膜或未包裹但邊界清楚，在徹底取樣和徹底檢查后仍有侵襲問題（well-differentiated thyroid tumors with follicular architecture thatare encapsulated or unencapsulated but well-circumscribed, in which invasionremains questionable after thorough sampling and exhaustive examination）”。定義與上一版相同。UMP甲狀腺腫瘤根據(jù)其核改變分為兩種亞型:缺乏PTC樣核特征的不確定惡性潛能濾泡性腫瘤(FT-UMP/ follicular tumor of uncertain malignant potential)(核評分為0-1)和具有或多或少明顯PTC核特征的不確定惡性潛能高分化腫瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential ,WDT-UMP)(核評分為2-3)。不建議使用“非典型腺瘤(atypicaladenoma)”一詞。其中一些腫瘤可具有嗜酸細胞特征并可顯示透明單元或腎小球特征及黏液性基質(zhì)改變。UMP腫瘤與濾泡性腺瘤和NIFTP的區(qū)別在于存在可疑的包膜或血管浸潤。

包裹性或邊界清楚的濾泡樣甲狀腺腫瘤的特征是RAS樣分子改變的高患病率和缺乏BRAF V600E。盡管NIFTP的分子特征與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、非濾泡PTC亞型和高級濾泡細胞源性癌的分子特征不同，但NIFTP與UMP、濾泡腺瘤/癌和侵襲性囊泡變體PTC的腫瘤具有相同的分子特征(表2)。此類重疊使得難以通過術(shù)前細胞學(xué)標本的分子檢測將NIFTP與其他濾泡型腫瘤區(qū)分開來。

在回顧性審查的PTC病例中，亞洲國家(0.5–5%)的NIFTP患病率低于西方國家(15–20%)[ Mod Pathol 2016;29:698-707；Endocr Pathol 2010; 21:7-11；Thyroid 2017; 27:802-810；Endocr Pathol2018; 29:276-288]。UMP腫瘤的患病率取決于該術(shù)語是否用于常規(guī)診斷實踐。在日常實踐中診斷為UMP的機構(gòu)中，發(fā)病率為所有甲狀腺切除術(shù)的0.5–3%。據(jù)估計，HTT的患病率不到甲狀腺腫瘤的1%。

在臨床和放射影像學(xué)檢查下，甲狀腺葉切除術(shù)是NIFTP和HTT的治療選擇。完全手術(shù)后應(yīng)避免放射性碘治療，因為這些腫瘤幾乎總是遵循良性病程。UMP腫瘤需要密切隨訪，因為其生物學(xué)潛能尚不確定。

HTTs是界限清楚的結(jié)節(jié)，具有PTC樣核改變、小梁結(jié)構(gòu)和一種在其他甲狀腺腫瘤中未見的特殊的突出的間質(zhì)內(nèi)透明物質(zhì)，其由于分泌活性基底膜型蛋白而積聚(圖4)。HTT和PTC之間的關(guān)系最初是通過檢測RET::CCDC6重排而提出的;然而，這些發(fā)現(xiàn)并未在后續(xù)研究中得到證實[Histopathology 2010;56:632-640；Mod Pathol 2019; 32:1734-1743]。最近的分子研究表明，HTT是一種獨特的甲狀腺腫瘤，具有特定的分子改變。GLIS基因重排定義了HTT，尚未在其他甲狀腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)。此外，HTTs缺乏BRAF和RAS突變。兩種最常見的重排類型是PAX8::GLIS3(最常見的類型)和PAX8::GLIS1，它們分別由GLIS3基因外顯子3和GLIS1基因外顯子2與PAX8基因外顯子2融合形成。這些融合基因轉(zhuǎn)錄物導(dǎo)致GLIS基因3’部分的過表達，其誘導(dǎo)包括膠原基因在內(nèi)的細胞外基質(zhì)相關(guān)基因的上調(diào)。

HTT診斷也可通過在室溫下檢測的MIB1抗體的特殊膜染色以及濾泡標記物(甲狀腺球蛋白、TTF1和PAX8)的陽性表達來確認。特異性GLIS融合產(chǎn)物可通過分子技術(shù)和免疫組織化學(xué)進行鑒定。具有PAX8::GLIS3融合的腫瘤細胞使用針對GLIS3的 C-末端區(qū)域的抗體表達強核免疫染色和胞質(zhì)免疫染色。雖然在大多數(shù)診斷性免疫組化實驗室中很大程度上無法獲得該生物標志物，但通過檢測GLIS重排或GLIS蛋白表達，可對細胞學(xué)標本中的HTT進行術(shù)前診斷。胞內(nèi)嗜酸性透明物質(zhì)類似淀粉樣蛋白，但剛果紅染色呈陰性。透明質(zhì)酸是一種抗糖化酶物質(zhì)，可被高碘酸-希夫染色，且對IV型膠原具有免疫反應(yīng)性。

雖然甲狀腺葉切除術(shù)本身可以是治愈性的，并且在幾乎所有HTT病患者中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[Am J Surg Pathol 2008;32:1877-1889]，但需要知曉，淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移已在異常罕見的病例中報告[Am J SurgPathol 2008; 32:1877-1889；Hum Pathol 1994; 25:192-197；Histopathology 1996; 28:357-362；EndocrPathol 1991; 2:83-91]。HTT的惡性相應(yīng)部分有腫瘤包膜侵犯或血管浸潤。到目前為止，沒有GLIS重排甲狀腺腫瘤患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或任何其他不良事件。然而，尚不清楚伴有GLIS重排的轉(zhuǎn)移性甲狀腺腫瘤是否存在或可能發(fā)生。

問題3:為什么PTC的濾泡變體不同于PTC的其他亞型？它與濾泡性甲狀腺癌的區(qū)別是什么？濾泡性甲狀腺癌（Follicular ThyroidCarcinoma）和濾泡變異型乳頭狀甲狀腺癌（FollicularVariant Papillary Thyroid Carcinoma）有哪些組織學(xué)亞型？

分子研究告訴我們，分化型甲狀腺癌的形態(tài)學(xué)特征與這些腫瘤中發(fā)現(xiàn)的兩類主要突變相關(guān)。RAS樣突變導(dǎo)致腫瘤具有可膨脹的生長模式和輕微/較少顯著的核異型性，而BRAF樣突變導(dǎo)致浸潤性腫瘤具有明顯的核異型性。甲狀腺癌的分類歷史最初依賴于結(jié)構(gòu)，當分類更多地基于核特征(即“PTC濾泡變異體(FVPTC)”的起源)時，分類變得錯綜復(fù)雜。

FVPTC有兩種不同的變體，包括浸潤型和包囊型，可侵入血管或腫瘤包膜。前一種亞型是浸潤性惡性腫瘤，具有經(jīng)典PTC的所有特征(乳頭除外)。核異型性呈花狀，有梭形小體和纖維間質(zhì)，常表現(xiàn)為神經(jīng)和淋巴浸潤。相比之下，囊封形式類似于濾泡性甲狀腺癌，生長為具有明確邊界的擴張病變，可能或可能不會引發(fā)纖維反應(yīng)以形成腫瘤囊；然后它局部侵入到包膜或鄰近組織中(如果沒有包膜)，并且當有血管受累時，它們經(jīng)常是腫瘤包膜的血管而不是淋巴管。分子研究表明，浸潤性FVPTC是一種BRAF樣腫瘤，屬于PTC家族，而包膜FVPTC是一種RAS樣腫瘤；使其更接近濾泡性甲狀腺癌(FTC)而非PTC。浸潤性FVPTC類別應(yīng)僅在沒有真正乳頭的情況下使用，對于具有BRAF V600E突變的浸潤性FVPTC是否可能代表典型的PTC(具有主要濾泡生長和細微乳頭，可在后續(xù)水平中識別)專家之間仍存在爭議。

從FTC鑒別包囊的FVPTC完全基于核形態(tài)。FTC的定義包括其缺乏PTC核特性的闡述。然而，眾所周知，PTC核特征的診斷受觀察者間巨大可變性的影響。當包括因核膜卷積引起的輕微核異型性時，幾乎所有的FTC都具有核異型性，這使得這種區(qū)別幾乎僅為學(xué)術(shù)性的。

FTC和包囊的FVPTC均有細胞學(xué)變化，包括嗜酸細胞和透明細胞變化；但是，這些亞型不具有臨床相關(guān)性，因此未在WHO新分類中歸類為亞型。由> 75%的嗜酸細胞組成且無高級別特征的FTC和FVPTCs符合嗜酸細胞癌和FVPTCs的條件。

根據(jù)對確定動態(tài)風(fēng)險分層和臨床管理至關(guān)重要的侵襲類型、形式和/或程度，對兩種腫瘤類型進行了分型。這些腫瘤可能僅具有最低程度的侵襲性(僅腫瘤包膜侵襲)，可能侵入血管(血管侵襲性FTC或FVPTC)，或可能具有廣泛的侵襲性，且每種類型的預(yù)后不同。據(jù)報告【Eur J Surg Oncol 2011; 37:181-185】，微創(chuàng)治療的40個月無病生存率為97%，血管侵襲性者為81%，廣泛侵襲性FTC者為45%，并且已報告了包囊的FVPTC的類似臨床行為[Hum Pathol 2015; 46:1789-1798]。

關(guān)于血管浸潤的定義以及使用的標準是否比受累血管的數(shù)量更重要，仍存在爭議，但盡管如此，在無廣泛浸潤性生長的情況下，如果存在單一的血管浸潤病灶(血管浸潤)，則可診斷為血管浸潤性FTC或FVPTC。極小侵襲性（Minimally invasive tumors）被一致認為是低風(fēng)險的，可以單獨通過局部切除進行治療。相比之下，根據(jù)臨床動態(tài)風(fēng)險評估，那些廣泛浸潤周圍實質(zhì)或血管浸潤性腫瘤的患者可能需要完成甲狀腺切除術(shù)和輔助治療，以防止局部復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移。

問題4:甲狀腺乳頭狀癌亞型的診斷標準和臨床意義是什么？

乳頭狀甲狀腺癌(PTC)是成人和兒童人群中最常見的濾泡細胞衍生惡性腫瘤。PTC通常作為散發(fā)性腫瘤出現(xiàn)；然而，家族形式正日益受到重視。直至2017年WHO甲狀腺腫瘤分類，PTC僅根據(jù)特征性核細胞學(xué)診斷，與生長模式和侵襲性特征無關(guān)。隨著診斷術(shù)語NIFTP的引入，這種情況發(fā)生了變化;與WHO上一版相似，乳頭狀生長或浸潤被添加到第5版WHO甲狀腺腫瘤分類中PTC的定義中。分子研究顯示，包膜的純?yōu)V泡樣病變呈RAS樣，更類似于濾泡性甲狀腺癌。因此，浸潤性囊狀濾泡變異型病變與PTC(一種BRAF樣惡性腫瘤家族)不屬于同一組。

在全球范圍內(nèi)PTC的發(fā)病率逐漸增高；大多數(shù)人同意這是目前篩查和診斷實踐趨勢的結(jié)果。盡管大多數(shù)診斷的PTC測量值≤ 1.0 cm，但幾位作者也報告了大型PTC數(shù)量的增加，這可能是基于核改變診斷PTC的發(fā)展趨勢的結(jié)果[Thyroid 2009; 19:333-340；Thyroid 2019;29:1399-1408；Thyroid 2016; 26:1541-1552]。

根據(jù)分子數(shù)據(jù)，PTC可被視為一種“分化不良”形式的癌，其分化程度低于濾泡狀癌或包膜濾泡變異型乳頭狀癌。PTC中經(jīng)常遇到的分子事件是點突變或涉及MAPK途徑的基因重排。BRAF V600E是經(jīng)典PTC及其亞型中最常見的分子改變，具有乳頭狀生長模式和濾泡結(jié)構(gòu)的浸潤性腫瘤。這些BRAF樣腫瘤顯示局灶性至彌漫性乳頭狀生長和易于識別的特征性核特征；它們通常是浸潤性的，但也可能局限于擴張性生長或推送邊界，或局限于囊腫。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變是一種繼發(fā)性致病事件，在10%的PTC中發(fā)生，通常與侵襲性臨床病程有關(guān)。在經(jīng)典PTC和其他亞型中發(fā)現(xiàn)了RET基因重排(CCD 6::RET和NCOa4::RET )。據(jù)報告，RET重排與輻射誘導(dǎo)的PTC之間有很強的關(guān)聯(lián)性[Cancer 2013; 119:1792-1799]。PTC中其他不太常見的分子變異包括NTRK和其他基因中的基因融合、其他基因的突變、拷貝數(shù)變異、基因表達的改變和microRNA表達的改變。

在WHO新的甲狀腺腫瘤分類中，術(shù)語“變異體/型（variant）”已被“亞型（subtype）”取代，以便與WHO其他腫瘤分類方案保持一致，并避免與分子診斷術(shù)語“遺傳變異體/型（genetic variant(s)）”混淆。表中列出了PTC亞型及其主要組織學(xué)和分子特征。

傳統(tǒng)上，檢測≤ 1.0 cm的PTC被稱為乳頭狀微小癌（papillary microcarcinoma）、乳頭狀微瘤(papillarymicrotumor)、隱匿性(occult)、偶發(fā)(incidental)和隱匿性硬化性(occult sclerosing)PTC。文獻中有很好的記錄表明，與全身其他偶發(fā)腫瘤類似，當這些小PTC被確定為偶發(fā)發(fā)現(xiàn)時，大多數(shù)病例預(yù)后良好[Adv Anat Pathol 2006;13:69-75；Cancer Treat Rev 2005; 31:423-438]。然而，確實存在一組表現(xiàn)出侵襲性病理特征和臨床行為的腫瘤，包括局部和遠處轉(zhuǎn)移以及術(shù)后結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)[Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10:10；CancerManag Res 2018; 10:3237-3243；Thyroid 2009; 19:473-477；Head Neck 2010; 32:38-45]。罕見病例甚至對患者致命，進展為高級別癌，通常出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中[Thyroid 2014; 24:245-253；Hum Pathol 2013;44:556-565]。

因此，得出所有所謂的偶發(fā)和隱匿PTC并非生來一致的結(jié)論并不牽強，事實上所使用的術(shù)語可能會誤導(dǎo)患者和治療臨床醫(yī)生。因此，在WHO甲狀腺腫瘤分類第5版中，建議不應(yīng)將“PTC-微小癌”視為一種特殊亞型。這也符合依賴于多種病理特征、而非僅僅依賴于大小的臨床管理指南，可為診斷為PTC的患者制定個性化風(fēng)險分層方案。

甲狀腺乳頭狀癌亞型(表3)

(圖5,6,7,8,9,10,11)

表3 甲狀腺乳頭狀癌亞型的

關(guān)鍵組織病理學(xué)標準和分子特征(圖1和圖2)。

經(jīng)典PTC是所有PTC亞型的范式；其定義為:由腫瘤細胞內(nèi)襯的良好形成的乳頭狀，其核顯示一組特定的核特征:增大、染色質(zhì)外周邊緣化、核質(zhì)清除、形成凹槽的不規(guī)則輪廓，并導(dǎo)致細胞質(zhì)假包涵體。PTC的淋巴滲透是區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的原因。血管侵犯不太常見[Cancer 1985; 55:805–828；Pathology annual 1985;20 Pt 1:1-44]。包囊的亞型被一層厚厚的纖維包膜完全包裹，該包膜可以是完整的，也可以部分或全部厚度被腫瘤浸潤。缺乏侵襲性特征的包囊性經(jīng)典PTC與良好的臨床預(yù)后相關(guān)。

浸潤性濾泡型PTC是一種BRAF樣病變，具有經(jīng)典PTC的浸潤性生長模式，但缺乏突出的乳頭；它具有主要的濾泡結(jié)構(gòu)，但有明顯核異型性、突出的沙質(zhì)瘤體和間質(zhì)纖維化，仔細檢查通常(但不總是)識別局灶性小乳頭狀結(jié)構(gòu)。

在PTC亞型中，由于其與經(jīng)典PTC相比具有侵襲性的臨床病理特征，因此高細胞(TC，tall cell)、柱狀細胞(CC，columnar cell)和鞋釘(HN，hobnail )亞型具有無可爭議的臨床意義。美國甲狀腺協(xié)會制定的風(fēng)險分層方案將這些患者確定為具有中度結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)風(fēng)險[Thyroid 2016; 26:1-133]。PTC的侵襲性組織學(xué)亞型也可被完全包裹和/或表現(xiàn)為缺乏病理特征(如甲狀腺外延伸、淋巴和血管浸潤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的臨床低分期腫瘤。

與其他亞型相比，BRAF V600E突變在TC-PTC中最常見(約占病例的90%)；在一些病例中也報告了TERT啟動子突變。在TC-PTC中觀察到的其他分子事件包括1號染色體和TP53突變的雜合性丟失。CC-PTC也與BRAF V600E突變有關(guān)；較少見的是BRAF融合、RAS突變、TERT啟動子突變以及CDKN2A和TP53突變的缺失。大多數(shù)HN-PTC病例存在BRAF V600E突變，通常與TP53、TERT啟動子和PIK3CA突變有關(guān)。

WHO第5版甲狀腺腫瘤中強調(diào)了PTC的其他亞型。彌漫性硬化性(DS，diffuse sclerosing)-PTC的特征為甲狀腺彌漫性單側(cè)或雙側(cè)受累，伴廣泛淋巴浸潤、致密硬化、大量梭形小體和相關(guān)的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。實性/小梁（solid/trabecular）亞型具有實體、小梁或巢狀生長模式，可模擬低分化癌，但缺乏壞死和顯著的有絲分裂。在PTC的彌漫性硬化和實性亞型中也可能遇到侵襲性臨床病程。

對預(yù)后無已知影響的其他亞型包括:

• 嗜酸細胞典型PTC伴發(fā)育良好的乳頭合腫瘤細胞伴嗜酸細胞胞質(zhì)(> 75%)和PTC核;

• Warthin樣PTC本質(zhì)上是一種嗜酸細胞PTC，其基質(zhì)中有乳頭狀生長和重度淋巴漿細胞浸潤，與唾液腺Warthin瘤具有形態(tài)學(xué)相似性；

• 和罕見的透明細胞亞型。

WHO甲狀腺腫瘤分類第5版中討論的其他不太常見的PTC亞型包括梭形細胞（spindle cell）PTC和伴有纖維瘤病/筋膜炎樣/硬纖維瘤樣間質(zhì)（fibromatosis/fasciitis-like/desmoid-typestroma）的PTC。如果不使用適當?shù)妮o助工具，前者可能難以與其他腫瘤區(qū)分。后者是一種不常見的腫瘤，有兩個獨立的組成部分:嵌入纖維瘤病的BRAF突變PTC，具有CTNNB1突變和β-catenin的核定位。

問題5:“高級別”甲狀腺癌有哪些亞型和特征？

尋找鑒別和診斷預(yù)后介于分化型濾泡細胞源性甲狀腺癌(乳頭狀和濾泡狀癌)的良好結(jié)局和未分化（anaplastic）性癌的極差結(jié)局之間的甲狀腺癌組的標準，已成為爭論了數(shù)十年的話題[EndocrPathol 2011; 22:190–194]。20世紀80年代中期，作為一項標準，提出了低分化結(jié)構(gòu)(實性、小梁性)[ Cancer 1983; 52:1849–1855]。島葉癌（Insular carcinoma）[Am J Surg Pathol 1984;8:655–668]——其結(jié)合了低分化的“島”結(jié)構(gòu)和高增殖等級(有絲分裂活性，腫瘤壞死)——被認為是該腫瘤組的原型[Endocr Pathol 2004; 15:293-296]。都靈共識（TheTurin consensus）標準[Am J Surg Pathol 2007; 31:1256-1264]——得到2017以及當前2022WHO分類認可-闡明了診斷低分化甲狀腺癌的組織學(xué)標準，并證實其預(yù)后介于良惡性和未分化(間變性/ anaplastic)癌之間。早在2000年[Cancer 2000; 88:1902-1908]，建議根據(jù)腫瘤壞死和高有絲分裂率對PTC進行分級。隨后變得明顯的是，增殖分級(根據(jù)高有絲分裂活性和腫瘤壞死來定義)也可識別中等預(yù)后的腫瘤，無論在乳頭、濾泡或?qū)嵭?小梁/島葉生長模式方面的組織分化如何。因此，WHO新分類識別出兩組具有中度預(yù)后風(fēng)險的高級別非未分化（非間變性）濾泡細胞源性癌(表4):

1. 低分化甲狀腺癌(PDTC，Poorly differentiated thyroid carcinoma):這是浸潤性、高級濾泡細胞源性癌，由于其實性、小梁性和島葉生長模式(或這些生長模式的組合)，在組織學(xué)上分化差。

2. 分化型高級別甲狀腺癌(Differentiated     high-grade thyroid carcinoma ， DHGTC):這些是浸潤性高級別濾泡細胞衍生癌，由于其保留了濾泡細胞衍生癌的高分化組織類型的獨特結(jié)構(gòu)和/或細胞學(xué)特性，如乳頭狀癌的核特征和/或結(jié)構(gòu)以及濾泡癌的濾泡生長模式，因此仍為分化中。

表4 甲狀腺濾泡細胞源性癌的預(yù)后相關(guān)分類

認識到約50%的高級別非間變性（non-anaplastic）甲狀腺癌不會吸收放射性碘，證實了這種方法的合理性，并且可能需要新的治療方式，特別是集中于腫瘤的特定分子特征的全身治療來治療這些患者。

從臨床和流行病學(xué)角度看，高級別濾泡細胞非間變性癌(PDTC和DHGTC)具有某些共同特征。它們很罕見，在所有甲狀腺癌中所占比例不足1-6.7%。歐洲和南美洲的患病率較高，而北美和日本的患病率較低。這表明種族或飲食(碘化物)因素在這些腫瘤發(fā)生中的可能性。臨床上，它們發(fā)生于通常超過50歲的成人，并發(fā)展為快速生長的腫塊，女性略占優(yōu)勢。手術(shù)上，腫瘤通常較大(4 cm或更大)，并延伸至甲狀腺以外，伴有大體血管浸潤、甲狀腺周圍軟組織和骨骼肌浸潤以及神經(jīng)束附著或浸潤。約30-50%與容易識別的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

病理學(xué)上，這些腫瘤具有廣泛的侵襲性，但很少出現(xiàn)部分包膜。肉眼可見出血灶和腫瘤壞死。

在組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)了PDTC和DHGTC之間的差異(表5)（圖12–13)。PDTC有堅實的小梁或島葉生長。在某些情況下，腫瘤細胞具有小而暗的細胞核，并具有卷曲的“葡萄干樣（raisin-like）”外觀，會使人想起乳頭狀癌細胞核。很少能識別出大的多形性細胞核。PDTC病的特征是存在腫瘤壞死，可表現(xiàn)為小面積或大片壞死物質(zhì)，伴有腫瘤細胞鬼影輪廓（ghostoutlines of tumor cells）和核塵埃（nuclear dust）。如果不存在腫瘤壞死，有絲分裂計數(shù)應(yīng)達到每10個高倍視野/~ 2 mm2中至少3個有絲分裂，以使癌定性為低分化癌。有絲分裂活躍的嗜酸細胞癌通常具有壞死:因為它們通常具有實性或小梁生長，所以它們通常滿足PDTC標準。罕見的血小板衍生細胞由透明細胞組成[Thyroid 2017; 27:819-824]。

表5 高級別濾泡細胞源性甲狀腺癌的診斷標準

另一方面，DHGTC表現(xiàn)出與高分化腫瘤相似的生長模式，在絕大多數(shù)病例中呈乳頭狀。乳頭狀癌的特征性核特征可能貫穿始終，但腫瘤的某些區(qū)域可能顯示核增大和多形性。確認診斷的特征性組織學(xué)特征是壞死和/或過度有絲分裂活性(每10個高倍視野/ ~ 2 mm2中5個有絲分裂，400×) [Cancer 2006; 106:1286-1295]。血管、淋巴、神經(jīng)和甲狀旁腺外侵襲常見。

WHO新的分類方案不再支持使用高倍視野，因為這些方案因所用顯微鏡和目鏡而異；WHO鼓勵使用mm2（平方毫米，近似于高倍視野的面積，但更利于標準定量）作為標準測量值，無論使用何種顯微鏡，并且適用于數(shù)字化整張載玻片圖像【Mod Pathol 2021; 34:1651-1657】。然而，由于該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都使用了高倍視野測量，因此這些將保留在描述中，直到獲得更準確的數(shù)據(jù)。

PDTC和DHGTC的免疫組織化學(xué)染色顯示，它們對TTF1、PAX8、細胞角蛋白(通常為細胞角蛋白7)和甲狀腺球蛋白呈陽性。甲狀腺球蛋白呈弱、局灶性，有點狀反應(yīng)性。Ki67增殖指數(shù)很高，通常在10-30%的范圍內(nèi)。輔助免疫染色用于排除其他類型的腫瘤，如髓樣癌、甲狀旁腺癌和甲狀腺轉(zhuǎn)移瘤，并可用于確認血管浸潤。特別值得關(guān)注的是具有有絲分裂活性和腫瘤壞死的侵襲性甲狀腺髓樣癌;這些腫瘤通常具有實性和小梁生長的特征:降鈣素、嗜鉻粒蛋白和單克隆CEA的免疫染色可能是區(qū)分它們與濾泡細胞來源的低分化腫瘤所必需的。

從分子生物學(xué)的角度來看，PDTC和DHGTC在BRAF (BRAF V600E)、RAS或(頻率低得多的)基因融合(通常為RET或NTRK3)中存在驅(qū)動突變。此外，它們還攜帶侵襲性的二級突變，最常見的是TERT啟動子，在某些情況下是PIK3CA和TP53 。低分化甲狀腺癌富含RAS突變，這是其嚴格定義要求不存在乳頭狀癌核特征的結(jié)果。相比之下，絕大多數(shù)DHGTC是BRAF V600E驅(qū)動的，因為大多數(shù)表現(xiàn)出乳頭狀癌的細胞結(jié)構(gòu)特征。這可能解釋了DHGTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高傾向。

在大型研究中，PDTCs(基于都靈方案)的10年總生存率為46% [Mod Pathol 2010; 23:1269-1278]和10年時60%的疾病特異性生存率[Histopa-thology2021]。不符合都靈方案的高級別非間變性濾泡細胞源性癌(即DHGTC)具有近似相似的疾病特異性生存率(10年時為56%)[ Histopa-thology 2021]，但與PDTC相比，高級別乳頭狀甲狀腺癌的無病生存期可能更短。低分化嗜酸細胞甲狀腺癌的預(yù)后顯然與其非嗜酸細胞低分化對應(yīng)癌相似。

罕見形式的高級別非間變性濾泡細胞源性癌被包裹并局限于甲狀腺內(nèi)[Hum Pathol 2010; 41:172-180]。雖然這些腫瘤中有一些是血管侵襲性的，但一旦腫瘤被切除，患者的中位疾病特異性生存期為8至10年[Hum Pathol 2010; 41:172-180]。低分化癌在青少年中是一種罕見的發(fā)現(xiàn)。從三家機構(gòu)中篩選出的一各病例系列六例患者顯示，這些腫瘤含有DICER1的體細胞突變；六名患者中有兩名還攜帶種系突變，因此具有DICER1綜合征。發(fā)現(xiàn)腫瘤導(dǎo)致的死亡率為30%。

問題6:對間變性甲狀腺癌有什么新的認識？為什么本節(jié)包括“鱗狀細胞癌”？

在之前的WHO分類中，甲狀腺鱗狀細胞癌(即幾乎完全由鱗狀細胞組成而沒有分化癌成分的癌)被認為是與間變性甲狀腺癌分開的實體。多條證據(jù)線表明該腫瘤為間變性甲狀腺癌的形態(tài)學(xué)模式。在最近的一項多機構(gòu)研究中，純鱗狀細胞癌伴(圖14)或不含分化型甲狀腺癌成分的患者，在87%的病例中表現(xiàn)出BRAF V600E突變，其結(jié)果與一般的間變性甲狀腺癌相似[Thyroid 2020;30:1505-1517]。此外，這些鱗狀細胞癌分別在91%和38%的病例中表達PAX8和TTF1，證實了它們的濾泡細胞來源[Thyroid 2020; 30:1505-1517]。四分之三的病例錨定有分化型甲狀腺癌(幾乎全部為乳頭狀癌)。此外，不含任何分化型甲狀腺癌成分的純鱗狀細胞癌(即符合2017年WHO對鱗狀細胞癌的定義)在60%的病例中攜帶BRAFV600E突變，預(yù)后與一般間變性癌相同[Histopathology 2001; 39:279-286]。由于上述原因，甲狀腺鱗狀細胞癌現(xiàn)在被歸類為間變性甲狀腺癌的一種形態(tài)模式。間變性癌部分的另一個重要內(nèi)容是強調(diào)快速、及時檢測所有間變性癌是否存在BRAF V600E突變。該檢測是強制性的，因為發(fā)現(xiàn)BRAF和MEK抑制劑的組合對BRAF V600E-突變間變性癌具有活性[Thyroid Res 2020; 13:17]。可以使用針對突變蛋白的免疫染色或通過基因分型進行該檢測。

圖14 具有顯著鱗狀分化的

間變性（Anaplastic/未分化）甲狀腺癌。

問題7:嗜酸細胞甲狀腺癌的臨床病理學(xué)相關(guān)因素是什么？

嗜酸性濾泡細胞衍生的甲狀腺癌作為一個組可以包括許多不同的實體:

?  嗜酸細胞PTC、PTC的嗜酸細胞囊泡亞型、

?  嗜酸細胞低分化癌

?  嗜酸細胞甲狀腺髓樣癌。

然而，在新的WHO中使用術(shù)語“甲狀腺嗜酸細胞癌（oncocytic carcinoma of the thyroid）”是指由至少75%的嗜酸細胞組成的浸潤性惡性濾泡細胞腫瘤，其中不存在PTC的核特征和高級別特征。該術(shù)語代替了Hürthle細胞癌，Hürthle細胞癌是一個用詞不當?shù)男g(shù)語，因為Hürthle實際上描述了濾泡旁C細胞。嗜酸細胞具有豐富的顆粒狀嗜酸性細胞質(zhì)，繼發(fā)于功能障礙線粒體的顯著積聚。甲狀腺嗜酸細胞癌(OCA，Oncocytic carcinoma of the thyroid)代表嗜酸細胞腺瘤的惡性對應(yīng)物。盡管2022年WHO對這些腫瘤的描述沒有重大實質(zhì)性變化，但回顧OCA的獨特臨床病理相關(guān)性是有幫助的。

OCA，占美國分化型甲狀腺癌的近5%，可發(fā)生于甲狀腺的任何部位，通常表現(xiàn)為緩慢增大的無痛性孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺超聲不能區(qū)分嗜酸細胞腺瘤和OCA，但較大的腫瘤惡性程度較高。目前尚無已知的發(fā)生OCA的風(fēng)險因素。平均診斷年齡接近60歲，比濾泡性甲狀腺癌患者的平均診斷年齡大約晚10年。OCA雖然在女性中更常見(女性與男性的比例為1.6比1)，但其女性與男性的比例低于濾泡性甲狀腺癌。在組織學(xué)上，OCAs是具有包膜和/或血管侵襲性的包膜腫瘤，含有至少75%的嗜酸細胞(圖15)。由于臨床結(jié)果的不同，OCA可細分為微創(chuàng)(僅伴有包膜浸潤的)、包膜血管浸潤性和廣泛浸潤性(伴有通過腺體的大體浸潤的)腫瘤。評估OCA時，不僅要記錄浸潤程度，還要評估進展為嗜酸細胞性低分化甲狀腺癌，這一點很重要；因此，應(yīng)評估所有腫瘤的有絲分裂活性增加(每10個高倍視野/2 mm2中≥3個有絲分裂)和腫瘤壞死。OCA可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié);然而，一些作者已經(jīng)表明OCA的大多數(shù)所謂的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移代表頸部靜脈中的腫瘤栓塞，而不是腫瘤所涉及的淋巴結(jié)[Thyroid 2012; 22:690-694]。重要的線索是，與結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的橢圓形或稍不規(guī)則的輪廓相比，這些腫瘤栓塞幾乎是完美的圓形[Thyroid 2012; 22:690-694]。OCA(類似濾泡性甲狀腺癌)通常通過血管擴散至遠處。15-27%的OCA患者以及高達40%的大范圍血管侵犯腫瘤中可見遠處轉(zhuǎn)移。

圖15 甲狀腺嗜酸細胞癌

OCA的預(yù)后參數(shù)包括患者年齡、腫瘤大小、血管侵犯、甲狀腺外延伸和遠處轉(zhuǎn)移的存在。診斷時的遠處轉(zhuǎn)移是OCA最重要的預(yù)后因素。對于OCA，據(jù)報告5年總生存率為85%，但在診斷時有遠處轉(zhuǎn)移的患者中僅為24%，而在診斷時為M0疾病的患者中為91%。盡管在調(diào)整患者年齡、性別和腫瘤分期等變量后，尚不清楚OCA是否比濾泡性甲狀腺癌更具侵襲性，由于與濾泡性甲狀腺癌相比，放射性碘與OCA的療效下降，因此一旦出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，OCA的治療目前更加困難。

良性和惡性嗜酸細胞性甲狀腺腫瘤均顯示在電子轉(zhuǎn)運鏈的復(fù)合物I亞單位基因中存在同型或高度異型(> 70%)線粒體DNA突變。此外，OCAs顯示了廣泛的染色體丟失，導(dǎo)致近基因組范圍的單倍體化，伴或不伴隨后的基因組內(nèi)復(fù)制。已發(fā)現(xiàn)染色體改變與侵襲程度有關(guān):大多數(shù)僅具有包膜侵襲或局灶性血管侵襲的OCA已顯示為二倍體，而具有廣泛血管侵襲和廣泛侵襲性的腫瘤通常為多染色體，且?guī)缀蹩偸秋@示7號染色體擴增。此外，近單倍體狀態(tài)已顯示在轉(zhuǎn)移瘤中保持，這意味著在腫瘤進化過程中進行選擇。OCAs還顯示具有復(fù)發(fā)性DNA突變，包括RAS突變(盡管發(fā)生率低于濾泡性甲狀腺癌)、EIF1AX、TERT、TP53、NF1和CDKN1A等。

問題8:濾泡細胞源性甲狀腺癌中腫瘤進展或不良生物學(xué)的分子生物標志物是什么？

雖然濾泡細胞源性甲狀腺癌的診斷檢查不需要輔助分子檢測，但下一代測序技術(shù)作為補充金標準細胞學(xué)和組織學(xué)檢查的可靠分析，正在逐漸普及。例如，一些學(xué)術(shù)中心常規(guī)使用分子檢測板進行術(shù)前和術(shù)后分析，其中術(shù)前細針穿刺活檢(FNABs)檢測可指導(dǎo)患者選擇正確的手術(shù)方法，而術(shù)后檢測則側(cè)重于風(fēng)險分層和在出現(xiàn)治療抵抗型疾病進展時識別潛在可操作的遺傳事件。事實上，濾泡細胞源性甲狀腺癌的臨床可靶向基因往往存在突變或融合，因此激發(fā)臨床醫(yī)生了解和更新這些機制的原因。

PTCs通常由極少數(shù)涉及調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號級聯(lián)的基因的體細胞突變或互斥融合驅(qū)動(圖16)。PTCs是所有人類癌癥中突變負荷最低的，從泛基因組角度看高度穩(wěn)定，觀察到的大體改變很少，進一步強調(diào)了這些病變的總體平穩(wěn)遺傳背景。BRAF原癌基因的復(fù)發(fā)性p. V600E錯義突變是PTCs中最常見的遺傳改變，在特定的高危PTC亞型(如經(jīng)典型、高細胞型和鞋釘型（Hobnail）變體)中尤為豐富。該突變導(dǎo)致MAPK信號通路激活，進而刺激細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致增殖、血管生成和侵襲性增加，并下調(diào)甲狀腺分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄(圖16)。雖然p. V600E BRAF突變可能與某些系列中較差的患者結(jié)局相關(guān)，但結(jié)果相互矛盾——并且該突變在乳頭狀甲狀腺微小癌中也很常見，已知其具有極好的長期預(yù)后。

圖16 甲狀腺癌的MAPK和AKT通路

除BRAF突變外，其他因素被認為會影響在具有這種遺傳改變的PTC患者亞群中觀察到的侵襲性臨床表型。事實上，已發(fā)現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變可預(yù)測具有同步BRAF突變的PTC患者更差的臨床結(jié)局，表明存在協(xié)同效應(yīng)。在約10-15%的未選擇PTC病例中，復(fù)發(fā)性TERT啟動子突變(C228T和C250T)被認為可增強TERT基因輸出，進而可通過激活端粒酶導(dǎo)致永生化(圖17)。端粒酶通過添加端粒重復(fù)序列，具有維持端粒長度的能力，避免了特定細胞分裂次數(shù)后染色體末端的臨界縮短，從而保證了無限的復(fù)制潛能(圖16)。TERT啟動子突變主要發(fā)現(xiàn)于患有大腫瘤的老年患者(> 55歲),通常表現(xiàn)出廣泛的局部浸潤。雖然缺乏數(shù)據(jù)表明PTC中TERT啟動子突變的發(fā)現(xiàn)應(yīng)改變個體患者的臨床管理，但TERT啟動子突變的發(fā)生可能應(yīng)提醒臨床團隊，因為這些突變與放射性碘難治性疾病、遠處轉(zhuǎn)移和甲狀腺癌去分化高度相關(guān)(圖1-3，17–18) 。此外，除了啟動子突變之外，染色體5p15.33處TERT基因位點的增益、異常的TERT啟動子甲基化模式和TERT mRNA過表達是高分化濾泡細胞源性甲狀腺癌中與不良預(yù)后相關(guān)的特征，其中一些特征可能具有臨床實用性。實際上，THY1信號平臺包括染色體5p狀態(tài)作為檢測參數(shù)之一。此外，雖然< 55歲的PTC患者很少出現(xiàn)TERT啟動子突變，但可檢測到的TERT啟動子mRNA的存在會導(dǎo)致更差的結(jié)果，因此可能是未來研究的一個有希望的標記物。

圖17 TERT在甲狀腺癌中的作用

圖18 甲狀腺癌發(fā)生和進展的

多步驟過程示意圖

就基因組重排而言，PTCs可能含有涉及多種癌癥相關(guān)基因的融合體，其中RET、NTRK1-3、BRAF和ALK由于這些改變的治療價值而具有臨床重要性，因為它們可能被特定藥物靶向。甲狀腺癌中的RET融合配體（fusion partners/融合伴侶）包含27種不同的基因，其中24種在PTCs中報告[Nat RevEndocrinol 2021; 17:296-306]。其中，CCDC6是最常見的伴侶基因，其次是NCOA4 [ Nat Rev Endocrinol 2021; 17:296-306]。RET融合是輻射暴露后PTC發(fā)生過程中最常見的遺傳異常，也是兒童PTC總體上的主要罪魁禍首事件[J Clin Endocrinol Metab2005; 90:2364-2369]。與融合配體（fusion partners）無關(guān)，RET激酶由于RET啟動子與融合配體啟動子的切換而被激活；活化的RET受體刺激MAPK和PI3K-AKT信號通路，從而促進腫瘤發(fā)生(圖16)。雖然不像RET融合那樣常見，但在3-5%的PTC中檢測到NTRK融合(NTRK1和NTRK3，分別編碼受體酪氨酸激酶Trk-A和Trk-C，與各種激活基因的5’序列融合)，這在BRAF野生型PTC的兒童和青少年患者中常見。與BRAF突變病例相比，這些腫瘤表現(xiàn)出主要的濾泡生長模式，通常表現(xiàn)出非浸潤性腫瘤邊界、清晰的細胞變化和不太明顯的核異型性。融合產(chǎn)物形成具有組成型活性的受體復(fù)合物，進而激活MAPK和PI3K-AKT通路。

除上述遺傳改變外，PTCs中還存在PLEKHS1基因畸變，包括啟動子突變、異常啟動子甲基化和基因過表達，導(dǎo)致AKT途徑激活和患者預(yù)后較差。在最近的一項研究中，13%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移并與放射性碘(RAI)難治性疾病相關(guān)的PTC中存在PLEKHS1啟動子突變，作者認為，TERT啟動子、PLEKHS1啟動子或TP53基因中存在突變(與BRAF或RAS突變相關(guān))將預(yù)測高分化甲狀腺癌的更差臨床結(jié)局(圖19)。作者還認為，9q和11q丟失與癌癥特異性死亡率相關(guān)。另一組研究了致死性分化型和低分化型甲狀腺癌(PDTCs)的基因組情況，發(fā)現(xiàn)染色體1q增益的過度表達以及mRNA處理器MED12和RBM10的突變分別編碼參與RNA聚合酶II驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄和mRNA剪接功能調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)。這些基因的突變最先在PDTCs和PTCs亞群中觀察到。其他表觀遺傳畸變包括整體DNA低甲基化，這與分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加有關(guān)(圖19)。

圖19 濾泡細胞源性甲狀腺癌(FCDTC)中的

不良標志物

在microRNA (miRNA)水平上，一些基因產(chǎn)物與PTCs的不良結(jié)局相關(guān)，包括miR-146a/b、miR-221和miR-222的過表達。

濾泡性甲狀腺癌(FTC，F(xiàn)ollicular thyroidcarcinoma)和包囊性濾泡變異型乳頭狀甲狀腺癌(encapsulated follicular variant papillary thyroid carcinoma ， EFVPTC)攜帶RAS基因家族成員NRAS、HRAS和KRAS的體細胞突變，這些突變在濾泡型腫瘤中反復(fù)發(fā)現(xiàn)(圖16)。其中，NRAS突變最普遍，最常由復(fù)發(fā)性密碼子61突變表示，較少由密碼子12/13改變表示。突變引起MAPK途徑的激活，但激活程度不同于突變BRAF——因為ERK可能通過抑制各種RAF蛋白的負反饋環(huán)來抑制突變RAS的效應(yīng)，而這在BRAF本身發(fā)生突變時是不可能的[N Engl J Med 2016; 375:1054-1067]。因此，MAPK信號輸出較低，這可能是與BRAF突變病例相比，RAS突變腫瘤預(yù)后改善的合理解釋[N Engl J Med 2016; 375:1054-1067]。

雖然RET和TRK融合似乎在濾泡樣病變的發(fā)生中不起作用，但經(jīng)常報告PAX8::PPARG重排(10-40%的病例)[ Nat Rev Endocrinol 2014; 10:616-623]。濾泡性甲狀腺腺瘤的亞群中也報告了這種遺傳異常，從而使其無法具有術(shù)前水平的診斷特性。這種并置導(dǎo)致組成型活性轉(zhuǎn)錄因子(PAX8)過表達PPARG基因，該基因編碼一種能夠與癌癥相關(guān)途徑相互作用的核受體[Nat Rev Endocrinol 2014; 10:616-623]。PAX8::PPARG融合和RAS突變是互斥的，這種重排主要在原發(fā)腫瘤較小的年輕患者中觀察到。此外，F(xiàn)TC常表現(xiàn)出AKT信號通路相關(guān)基因的改變，如有害的PTEN突變、激活性PIK3CA突變和PIK3CA拷貝數(shù)增加(圖14)。由于PTEN負調(diào)控PI3K介導(dǎo)的致癌PI3K-AKT途徑的激活，這些改變導(dǎo)致AKT信號增加和腫瘤發(fā)生(圖16)。

除了MAPK和PI3K-AKT信號通路改變之外，F(xiàn)TC的一個亞群可能含有miRNA處理子（miRNA processor）基因DICER1和DGCR8的突變。這些突變被認為會干擾miRNAs的成熟，導(dǎo)致各種靶基因的失調(diào)。有趣的是，基因型-表型相關(guān)性可能在濾泡型分化型甲狀腺癌中起作用，因為這些病例在DICER1突變方面所占比例過高。與PTCs一樣，F(xiàn)TCs亞群(15–20%)和IEFVPTC含有TERT啟動子突變，與野生型病例相比，具有這種改變的FTCs表現(xiàn)出特定的轉(zhuǎn)錄組和miRNA模式。TERT啟動子突變在遠處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后較差的病例中尤其常見(圖17)。此外，腫瘤突變負荷也被認為是FTC的預(yù)后工具，與常規(guī)組織學(xué)分型相比，該因素在預(yù)測患者預(yù)后方面更有信心(圖19)。

甲狀腺嗜酸細胞癌

甲狀腺嗜酸細胞癌（Oncocytic carcinomas of the thyroid）富含有害的線粒體DNA (mtDNA)突變，更具體地說是編碼復(fù)合物I電子轉(zhuǎn)運鏈蛋白的基因。這些突變導(dǎo)致ATP生成減少并導(dǎo)致活性氧增加，可能驅(qū)動腫瘤形成。嗜酸細胞腫瘤的另一個顯著特征是發(fā)生基因組單倍體化，導(dǎo)致單親二體，通常不涉及染色體5和7 。通過這一過程，個體腫瘤中不同染色體的可變參與導(dǎo)致了嗜酸細胞腫瘤中經(jīng)常報告的總?cè)旧w改變。這些變化包括染色體2、8和22的缺失以及染色體7、12和17的增加。同時，通常具有廣泛染色體畸變的嗜酸細胞甲狀腺癌可能與較差的患者結(jié)局相關(guān)(圖18)。

分化型高分級濾泡細胞源性甲狀腺癌

分化型高分級濾泡細胞源性甲狀腺癌(DHGTC，Differentiatedhigh-grade follicular cell–derived thyroid carcinoma)和低分化甲狀腺癌(poorly differentiated thyroid carcinoma ，PDTC)通常由預(yù)先存在的高分化甲狀腺癌通過遺傳多步驟方式發(fā)展而來，因此在很大程度上是由與之前的PTC或FTC相關(guān)的MAPK或PI3K-AKT信號通路中已確定的突變驅(qū)動的(圖17)。因此，DHGTCs和PDTCs根據(jù)早期驅(qū)動基因事件表現(xiàn)出BRAF或RAS樣特征。由于大多數(shù)DHGTCs是由PTCs發(fā)展而來，因此BRAF V600E突變和PTC相關(guān)基因融合是這些病變中最常見的“早期類型”驅(qū)動基因事件，而PDTCs富含RAS突變，表明與FTCs或EFVPTC存在關(guān)系(圖19)。當然，DHGTCs和PDTCs沿其進展途徑獲得了許多其他的遺傳變化，包括TP53和TERT啟動子突變——后者與遠處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險相關(guān)(圖18)。在PDTC青少年患者中，DICER1突變似乎很常見，可能反映了高級別特征與miRNA調(diào)節(jié)潛在紊亂之間的耦合。

間變性（Anaplastic/未分化）濾泡細胞源性甲狀腺癌

間變性（Anaplastic/未分化）濾泡細胞源性甲狀腺癌(ATC，Anaplastic follicular cell–derived thyroid carcinoma)已通過下一代測序和克隆性分析得到明確，這極大地增加了對ATCs的理解。目前，已認識到大多數(shù)ATCs是通過從之前分化良好的DHGTC或PDTC細胞去分化而形成的，因此驅(qū)動事件是從分化更高的腫瘤類型遺傳而來。因此，從PTCs或DHGTCs發(fā)展而來的ATC通常攜帶TERT啟動子突變和同步BRAF突變，而從FTCs或EFVPTCs產(chǎn)生的ATC通常攜帶RAS和TERT啟動子突變的組合。此外，TP53基因突變很常見，CDKN2A/B(分別編碼細胞周期調(diào)節(jié)因子p16和p14)缺失也很常見。與非MMR基因突變病例相比，具有錯配修復(fù)(MMR)基因突變的ATC亞群表現(xiàn)出超突變表型，但尚不清楚該觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。

分子免疫組化的使用 

分子免疫組化的使用提供了增強診斷的工具。盡管病理學(xué)實驗室在常規(guī)臨床實踐中通常不提供全面的遺傳分析，但應(yīng)強調(diào)的是，免疫組織化學(xué)可作為PTCs中特定遺傳事件的篩查工具，尤其是用于篩查V600E改變的突變特異性BRAF抗體(克隆VE1)、檢測最常見HRAS/NRAS/KRAS Q61R突變的pan-RAS Q61R(克隆SP174)抗體以及用于檢測NTRK1/3融合的pan-TRK染色以及針對ALK融合檢測而優(yōu)化的5A4和D5F3抗體(圖1，20)。值得注意的是，VE1、SP174和5A4抗體與分子篩選結(jié)果顯示出極好的一致性。然而，泛TRK免疫組化的表現(xiàn)具有較低的敏感性和可變特異性。在最近的一項研究中，pan-TRK染色僅在3/7例采用ETV6::NTRK3融合的PTC中呈陽性，其中2例僅局部染色，而2/2經(jīng)NTRK1重排的PTC均呈彌漫性陽性[Endocr Pathol 2020; 31:348-358]。因此，就哪一個NTRK基因被重排而言，染色模式可能不同，染色異質(zhì)性也可能混淆解釋。

圖20 濾泡細胞源性甲狀腺癌(FCDTC)的

分子免疫組化研究

在懷疑為Cowden綜合征的病例中，PTEN免疫組化可能有所幫助，因為在所有良性和惡性濾泡樣腫瘤中PTEN免疫反應(yīng)性整體缺失表明存在該綜合征。此外，5-羥甲基胞嘧啶(5-hMC)的缺失似乎與甲狀腺癌中TERT啟動子突變的存在相關(guān)，因此可能是一個有希望的免疫組化分流標志物（triagingmarker）——尤其是因為在這種情況下TERT蛋白免疫組化本身似乎不可靠。

問題9:甲狀腺髓樣癌領(lǐng)域有什么新進展？

WHO新版本（第五版）中甲狀腺髓樣癌最重要的更新是引入了分級方案。自1959年甲狀腺髓樣癌的明確組織學(xué)描述以來[J Clin EndocrinolMetab 1959; 19:152-161]，尚無廣泛認可的該實體的組織病理學(xué)分級系統(tǒng)。2020年，兩組根據(jù)增殖活性(有絲分裂計數(shù)和Ki67增殖指數(shù))和腫瘤壞死情況獨立制定了甲狀腺髓樣癌分級方案[Mod Pathol 2020; 33:1690-1701；Am J SurgPathol 2020; 44:1419-1428]。Al-Zumailli等的研究基于一個雙層次系統(tǒng)，其中高分級腫瘤的定義是存在腫瘤壞死和/或每10個高倍視野（400 ×(在大多數(shù)顯微鏡中相當于約2 mm2）中≥ 5個有絲分裂[Mod Pathol 2020; 33:1690-1701]。Fuchs等人設(shè)計了一個基于有絲分裂計數(shù)、Ki67增殖率和不同切值的腫瘤壞死的三級分級方案[144]。兩種系統(tǒng)均顯示為結(jié)局的獨立預(yù)測因子[Mod Pathol 2020;33:1690-1701；Am J Surg Pathol 2020; 44:1419-1428]。這些分級系統(tǒng)的預(yù)后意義也在獨立隊列中得到驗證[Histopathology 2021; 79:427-436]。隨后在2021年，一項針對327例甲狀腺髓樣癌患者的國際研究開發(fā)了一種稱為“國際甲狀腺髓樣癌分級方案”的雙層分級系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，高級別腫瘤被定義為具有以下三個特征中的至少一個:腫瘤壞死、有絲分裂計數(shù)≥5/2 mm2和/或Ki67增殖指數(shù)≥ 5% [Histopathology 2021; 79:427-436](圖21)。25%的甲狀腺髓樣癌患者使用該方案時有高級別腫瘤。該兩級分級系統(tǒng)在預(yù)測局部復(fù)發(fā)、無遠處轉(zhuǎn)移、疾病特異性和總生存率方面獨立于AJCC第8版分期分組、年齡、性別、腫瘤大小、切緣狀態(tài)、術(shù)后降鈣素和CEA血清水平。盡管該分級方案在預(yù)測預(yù)后方面獨立于種系RET突變狀態(tài)，但其相對于散發(fā)性髓樣癌中發(fā)現(xiàn)的突變的預(yù)后價值仍不清楚。在一項對44例散發(fā)性髓樣癌的研究中，根據(jù)2020年的原始文獻(基于有絲分裂計數(shù)、腫瘤壞死和Ki67增殖率)進行了分級，分級與RET或RAS突變狀態(tài)無相關(guān)性[Histopathology 2021; 79:427-436]。然而，需要進行更大規(guī)模的研究，以探討散發(fā)性甲狀腺髓樣癌的基因型與分級之間是否存在相關(guān)性。因為腫瘤壞死可能是局灶性的，所以對這些腫瘤進行大量采樣至關(guān)重要，因此不建議對活檢進行分級。除了報告組織學(xué)分級和腫瘤壞死外，還應(yīng)記錄精確的有絲分裂計數(shù)和Ki67指數(shù)(兩者都應(yīng)基于增殖活性最高的腫瘤區(qū)域)。事實上，有絲分裂計數(shù)和Ki67增殖率是連續(xù)變量；隨著每個變量的增加，結(jié)局會惡化。由于其穩(wěn)健的獨立價值，這種新的組織學(xué)分級可能有益于高級別患者，導(dǎo)致更密切的隨訪、低閾值的橫斷面成像和對遠處轉(zhuǎn)移的仔細監(jiān)測。此外，該組織學(xué)分級可用作輔助治療臨床試驗的數(shù)據(jù)點，因為輔助治療很可能對高級別髓樣癌具有最大獲益。

圖21 高級別甲狀腺髓樣癌一例

問題10:“唾液腺-型腫瘤”和“甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤”的分類代表了一種新方法——是什么信息促使了這些變化？

WHO內(nèi)分泌腫瘤分類第5版在“唾液腺-型腫瘤（Salivary Gland–Type Neoplasms）”和“甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤（Thymic Tumors Within the Thyroid）”章節(jié)中引入了微小變化和新方法。了解這些非常罕見的原發(fā)性腫瘤與適當?shù)脑\斷和治療決策相關(guān)。唾液腺腫瘤包括粘液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma）及其亞型“粘液癌（mucinous carcinoma）”和分泌癌(對應(yīng)于以前的乳腺類似物分泌癌/ mammary analogue secretorycarcinoma)。這是非常罕見的實體，分別報告了48和12例病例[Head Neck Pathol 2021；Head Neck Pathol2021; 15:212-224]。伴嗜酸性粒細胞增多的硬化性粘液表皮樣癌與上述腫瘤有一些共同特征，但目前已被歸類為組織發(fā)生不確定的腫瘤。甲狀腺內(nèi)或甲狀腺周胸腺腫瘤歸入胸腺腫瘤、胸腺瘤和梭形上皮腫瘤伴胸腺樣成分和胸腺癌。

粘液表皮樣癌

粘液表皮樣癌(MEC, Mucoepidermoid Carcinoma)已被定義為唾液腺型惡性腫瘤，其特征為粘液性、中間性和鱗狀腫瘤細胞，具有實性或囊性生長模式(圖22)。一般而言，表皮樣細胞在細胞學(xué)上是溫和的，并且在腫瘤的致密纖維變性基質(zhì)中超過粘液細胞占優(yōu)勢，但每種成分的比例可能有很大差異。事實上，非常罕見的甲狀腺粘液癌已被納入該實體，在一個極端的主導(dǎo)腺體分化，印戒特征，以及腫瘤細胞中細胞外粘蛋白的積累。

圖22 甲狀腺粘液表皮樣癌

MEC的組織發(fā)生是有爭議的；已提示與異位唾液腺組織或?qū)嶓w細胞巢有關(guān)。然而，多達一半的病例與常規(guī)PTC相關(guān)，或更罕見的與濾泡癌或嗜酸細胞癌以及淋巴細胞性甲狀腺炎相關(guān)。因此，鱗狀化生是目前最受青睞的前驅(qū)事件。在沒有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物和降鈣素的情況下，免疫組織化學(xué)可以通過細胞角蛋白和p63的表達幫助確認該診斷。相反，濾泡譜系標志物僅在部分病例中表達，包括甲狀腺球蛋白、TTF1和PAX8。因此，將這種罕見的腫瘤類型與常規(guī)甲狀腺腫瘤分離似乎是合理的，這也是基于其無痛行為和術(shù)后良好的結(jié)果，報告的侵襲性病例極為罕見，通常與間變性（Anaplastic/未分化）癌轉(zhuǎn)化有關(guān)[Mod Pathol 2000;13:802-807；Acta Cytol 2000; 44:259-264；Histopathology 1984; 8:847-860；YeungnamUniv J Med 2021; 38:169-174；BMJ Case Rep 2020; 13]

分泌性癌（Secretory Carcinoma）

盡管在英文文獻中只有12個病例被記錄[Head NeckPathol 2021;；Head Neck Pathol 2021; 15:212-224；Onco Targets Ther 2018; 11:1521-1528]，甲狀腺分泌性癌(SC)(也稱為乳腺類似物分泌性癌)已被納入WHO甲狀腺腫瘤新分類，作為唾液腺型腫瘤的一部分。在形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)上均與其乳腺和唾液腺的對應(yīng)組織相似，且不具有分化濾泡細胞源性癌的組織學(xué)和免疫表型特征(圖23)。相反，它包含涉及ETV6基因的特定分子改變。與其他部位的SC相似，診斷標志包括嗜酸性細胞實性、乳頭狀、管狀或微囊性生長，胞質(zhì)空泡化、“泡狀”；罕見病例可顯示高級別特征[Histopa-thology 2017;71:665-669]。核異型性溫和無奇，偶見核透明和輪廓不規(guī)則。免疫組化顯示，SC對GATA3、乳腺珠蛋白和S100呈彌漫性反應(yīng)，在缺乏甲狀腺球蛋白的情況下，TTF1和PAX8表達。已報告了與PTCs相關(guān)的病例[Mod Pathol 2016; 29:985-995]。

ETV6易位是SC的標志，其融合產(chǎn)物為NTRK3。因此，這些癌可能對TRK抑制劑的靶向治療有反應(yīng)。在唾液腺SC系列中，檢測到ETV6與RET的新型融合體，但甲狀腺中尚未報告這種改變。除了這些新的治療方法外，原發(fā)性甲狀腺SC的病程比其他部位更具侵襲性，高達30%的病例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處擴散。

甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤

與WHO2017年分類相比，在新的WHO方案中沒有發(fā)生重大變化:描述了甲狀腺區(qū)域的三種類型的胸腺腫瘤，良性和惡性腫瘤共享胸腺上皮分化，包括在術(shù)語“胸腺瘤家族”和“胸腺癌家族”下。推測它們由異位胸腺(但不鼓勵使用“異位/ectopic”一詞)或沿胸腺線分化的鰓囊殘余物發(fā)育而來。事實上，在這些腫瘤的周圍可以看到Hassall小體。

胸腺瘤由胚胎殘留在甲狀腺內(nèi)或附著于甲狀腺(通常在左下葉部分)而形成。在組織學(xué)上，它們類似于縱隔對應(yīng)物，所有亞型均有表現(xiàn)，在松散的間質(zhì)中有立方形、梭形或鱗狀細胞的實性或小葉性生長，由未成熟、TdT陽性的T淋巴細胞浸潤。罕見病例為侵襲性，但大多數(shù)為邊界清楚或包裹性腫瘤，偶爾累及甲狀腺濾泡，術(shù)后病程平穩(wěn)[Acta Cytol 2013; 57:213-220；Cancer ResTreat 2015; 47:436-440]。

含胸腺樣成分的甲狀腺內(nèi)梭形上皮腫瘤(SETTLE,Intrathyroidal spindle epithelial tumor with thymus-like elements)是一種罕見的惡性腫瘤，通常發(fā)生于兒童時期或年輕男性成人，文獻中報告的病例少于50例[DiagnCytopathol 2021；Case Rep Oncol 2021; 14:671-675；Ann R Coll Surg Engl 2020; 102:e33-e35]。在組織學(xué)上，觀察到兩種上皮細胞類型分葉狀生長，呈梭形或立方形(后者排列在小管、乳頭或腺體中)。腫瘤細胞具有低度異型性和低增殖活性，這有助于將該腫瘤與肉瘤、髓樣癌和肉瘤樣間變性（Anaplastic/未分化）癌區(qū)分開來。到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性分子改變。盡管有局部和遠處轉(zhuǎn)移(主要轉(zhuǎn)移至肺)的病例記錄，但SETTLE的預(yù)后相對較好，5年生存率超過80%。

甲狀腺內(nèi)胸腺癌(Intrathyroid thymic carcinoma ,ITC)是一種胸腺上皮分化的惡性腫瘤，影響成年人群，女性略占優(yōu)勢，在亞洲人中發(fā)病率較高。它在甲狀腺內(nèi)或甲狀腺周區(qū)域發(fā)展，通常在下極形成大小不一的堅固實體塊。在WHO新分類中不再推薦舊術(shù)語CASTLE和淋巴上皮瘤樣癌。在組織學(xué)上，ITC具有原位胸腺癌的特征，在由淋巴細胞和漿細胞浸潤的促結(jié)締組織增生基質(zhì)中有分葉狀生長的鱗狀(角質(zhì)化或基底樣)上皮細胞(圖24)。腫瘤細胞的細胞邊界不清，細胞核輕度異型，核仁明顯，增殖活性低。ITC免疫表型包括細胞角蛋白、CD5、p63、CD117、CEA、p53和bcl-2在不存在甲狀腺濾泡標志物(甲狀腺球蛋白，TTF1)和EBV相關(guān)標志物(EBER)的情況下的表達。在ITC中已報告了復(fù)發(fā)性TERT啟動子突變，但在縱隔胸腺癌中未報告。ITC是一種相對惰性的腫瘤，無病生存期中位值為144個月(且未達到總生存期中位值)，如對132例病例的匯總分析所報告。

圖24 甲狀腺內(nèi)胸腺癌

分子概況和輔助檢測

關(guān)于唾液腺型癌，MEC的MAML2重排和分泌型癌的ETV6::NTRK3融合的證明可能有助于確認這些病例的診斷[Oral Oncol 2021; 115:105092；Am J SurgPathol 2020; 44:1295-1307]。然而，沒有分子分析是必要的，以達成正確的診斷。目前，對胸腺瘤、SETTLE和甲狀旁腺內(nèi)胸腺癌的診斷分類不需要分子檢測。

問題11:為什么伴有嗜酸性粒細胞增多的硬化性粘液表皮樣癌和篩狀-桑椹胚甲狀腺癌被重新分類為組織發(fā)生不確定的腫瘤？這些腫瘤的臨床病理特征是什么？

以前被稱為“篩狀-桑椹胚乳頭狀甲狀腺癌變體（cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma）”的腫瘤可能與家族性腺瘤性息肉病(FAP)有關(guān)，也可能以散發(fā)形式出現(xiàn)。由于乳頭的存在和某些情況下的診斷性核特征，最初將其歸類為乳頭狀癌的亞型(圖25)。多項研究顯示，該腫瘤的分子特征不同于濾泡細胞源性甲狀腺癌。與含有MAPK途徑突變的后者(如BRAF、RAS)相反，這些腫瘤不顯示BRAF V600E突變，并且很少出現(xiàn)RAS或PIK3CA突變[Thyroid2014; 24:1184-1189；Hum Pathol 2015; 46:1180-1188]。幾乎所有篩狀-桑椹胚腫瘤（cribriform-morular tumors）都具有Wnt/β-catenin途徑的遺傳改變，其中APC突變是家族性和散發(fā)性環(huán)境中最常見和發(fā)現(xiàn)的。還檢測到Wnt/β-catenin途徑中涉及的其他基因(如CTNNB1)發(fā)生突變。通過免疫組化，這些腫瘤顯示彌漫性細胞質(zhì)和細胞核beta-catenin表達。此外，兩家機構(gòu)最近的一項研究質(zhì)疑了這種腫瘤的濾泡細胞來源，因為它通常缺乏PAX8和甲狀腺球蛋白表達，而TTF1蛋白僅保留在篩狀成分中。篩狀區(qū)也表達雌激素和孕激素受體。桑椹胚區(qū)CD5、CK5、CDX2和CK5呈陽性，但缺乏TTF1表達(圖25)。

圖25 篩狀-桑椹胚甲狀腺癌

由于上述原因，在WHO新的分類方案中，腫瘤命名改為“篩狀-桑椹胚甲狀腺癌”，該腫瘤現(xiàn)被歸類為組織發(fā)生不確定的甲狀腺腫瘤。

硬化性黏液表皮樣癌伴嗜酸性粒細胞增多(SMECE，Sclerosingmucoepidermoid carcinoma with eosinophilia)是一種罕見的甲狀腺腫瘤，報告病例少于60例，其特征為形態(tài)與MEC部分重疊，伴有纖維變性基質(zhì)中淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的顯著浸潤[Endocr Pathol 2020; 31:197-217；Head Neck Pathol 2021; 15:212-224](圖26)。通常觀察到甲狀腺炎的背景。20%的病例報告與乳頭狀癌相關(guān)。除了半數(shù)病例中的TTF1外，免疫分布與MEC相似，無濾泡標志物表達，少數(shù)SMECE基因分型病例缺乏涎腺粘液表皮樣癌的典型遺傳改變(即MAML2易位)[ Mod Pathol 2017; 30:329-339；Endocr J 2018; 65:427-436]。與間變性（Anaplastic/未分化）甲狀腺癌的關(guān)系[Medicine (Baltimore) 2020; 99:e22783]和伴有NUT癌[Virchows Arch 2021]已有報道。

該低度惡性腫瘤的組織發(fā)生存在爭議，WHO新分類將該實體納入組織發(fā)生不確定的腫瘤中。多支細胞來源是有支持的，但基因組概況尚未確定與MEC或PTC相關(guān)的基因改變，極少數(shù)例外[Medicine(Baltimore) 2020; 99:e22783；J Med Case Rep 2019; 13:385]。還未發(fā)現(xiàn)濾泡細胞衍生甲狀腺癌(如BRAF V600E)的典型突變[DiagnCytopathol 2019; 47:589-593]。雖然有些人通過濾泡上皮的鱗狀化生機制推測濾泡細胞起源[AmJ Surg Pathol 1991; 15:438–448]，PAX8和甲狀腺球蛋白缺乏陽性不支持這一觀點[ Head Neck Pathol 2021; 15:212-2248]。由于p63在腫瘤中的存在，一些作者傾向于來源于實體細胞巢[Mod Pathol 2004; 17:526-529]，而其他研究者認可這種罕見癌的起源是未知的[Head Neck Pathol 2021; 15:212-224]。

鑒于上述情況，尚不可能對這種罕見的原發(fā)性甲狀腺腫瘤進行明確分類。因此，在WHO藍皮書第5版中，SMECE被歸類為組織發(fā)生不確定的甲狀腺腫瘤。

全文約26K字

陳康 2022-03-30

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