低氧預(yù)適應(yīng)研究進(jìn)展

氧氣是有氧代謝和能量產(chǎn)生的必要條件，對(duì)于大多數(shù)生物來(lái)說(shuō)都是必不可少的。過(guò)多或過(guò)少的氧氣都可能危害生命，因此研究生物快速響應(yīng)變化的氧氣水平的機(jī)制至關(guān)重要。當(dāng)氧氣需求超過(guò)氧氣供應(yīng)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)變得低氧。

《氧氣的適應(yīng)性機(jī)制及低氧預(yù)適應(yīng)研究進(jìn)展》一文介紹了氧氣的特性以及生理、病理?xiàng)l件下低氧的適應(yīng)機(jī)制，論述了低氧預(yù)適應(yīng)的歷史和研究進(jìn)展，展望了低氧預(yù)適應(yīng)在臨床疾病中的治療前景。

在我國(guó)高原地區(qū)，每年都有不少因缺氧導(dǎo)致的肺水腫及腦水腫患者。這些患者需要進(jìn)行吸氧治療，但如果沒(méi)有治療條件或者氧治療不及時(shí)，尤其是高空等極端低氧條件時(shí)，是否可以通過(guò)機(jī)體本身的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制提高細(xì)胞的低氧耐受進(jìn)行干預(yù)，從而對(duì)治療及預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。

1963年，呂國(guó)蔚教授開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)組織細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)的研究，近些年來(lái)相關(guān)人員一直在探索關(guān)于細(xì)胞和或組織低氧耐受機(jī)制，取得了不少成果并希望能夠加以利用。

缺氧和疾病的聯(lián)系

腫瘤與缺氧

實(shí)體腫瘤通常發(fā)生在遭受急性或慢性低氧的區(qū)域，患有不同腫瘤類型的患者之間嚴(yán)重程度各異。盡管嚴(yán)重或長(zhǎng)期的缺氧是有害的，但適應(yīng)低氧的微環(huán)境已使癌細(xì)胞能夠在這種敵對(duì)的環(huán)境中存活和增殖。腫瘤缺氧是由于腫瘤脈管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能異常所致，因?yàn)榘┌Y的生長(zhǎng)通常會(huì)超過(guò)癌癥脈管系統(tǒng)適應(yīng)不斷增長(zhǎng)的氧氣需求。

傳統(tǒng)上，低氧被認(rèn)為是通過(guò)降低細(xì)胞分裂能力來(lái)限制癌癥生長(zhǎng)的因素。然而，最近多個(gè)報(bào)道表明，降低的氧氣張力會(huì)產(chǎn)生更多的惡性細(xì)胞，并誘導(dǎo)多種細(xì)胞適應(yīng)，從而再次維持并促進(jìn)癌癥的發(fā)展，誘導(dǎo)癌癥的生長(zhǎng)。缺氧可導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)血管生成改善氧合和活力，增加糖酵解和上調(diào)參與細(xì)胞存活/凋亡的基因來(lái)改變代謝。缺氧也已顯示出會(huì)增加遺傳的不穩(wěn)定性，活化浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和保存未分化細(xì)胞。

慢性阻塞性肺疾病與缺氧

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種進(jìn)展性阻塞性肺疾病，表現(xiàn)為氣喘和生產(chǎn)性咳嗽。肺氣腫和肺結(jié)構(gòu)重塑引起的氣流限制導(dǎo)致通氣/灌注不匹配，從而產(chǎn)生低氧。COPD 的惡化通常與氣體交換的惡化和相關(guān)的低氧血癥有關(guān)，V/Q 比例的不匹配是決定性因素；組織耗氧增加，導(dǎo)致混合靜脈血氧張力降低，這也加劇了 COPD 患者在病情加重期間并發(fā)低氧血癥。

心血管疾病與缺氧

循環(huán)系統(tǒng)將血液分配到每個(gè)組織，并輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)，通過(guò)外周循環(huán)來(lái)維持組織的生理功能。因此，血液循環(huán)紊亂會(huì)減少氧氣的輸送，從而導(dǎo)致組織缺氧。這種缺氧發(fā)生在多種心血管疾病中，例如，動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓和心力衰竭等。

腎臟疾病與缺氧

組織缺氧已被認(rèn)為是慢性腎臟疾?。╟hronic kidneydisease，CKD）和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）病理生理學(xué)中的重要指標(biāo)?；加新阅I功能衰竭的患者通常由于 EPO 表達(dá)降低而患有嚴(yán)重的貧血，缺乏紅細(xì)胞繼而導(dǎo)致缺氧。

缺氧機(jī)制的研究

缺氧研究的歷史

在低氧領(lǐng)域研究之初，人們更多注重低氧損傷效應(yīng)，后期才逐步重視低氧環(huán)境的積極因素。自1986年Murry研究狗的心臟缺血時(shí)，提出缺血預(yù)適應(yīng)概念以來(lái)，低氧反應(yīng)及其低氧適應(yīng)已成為20世紀(jì)90年代以來(lái)的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。“低氧/缺血預(yù)適應(yīng) ”（hypoxic/ischemic preconditioning，H/IPC）是指通過(guò)預(yù)先暴露短時(shí)間的、亞致死性的低氧/缺血刺激，或短時(shí)間的低溫以及其他中度壓力效應(yīng)，可以增加機(jī)體對(duì)隨后嚴(yán)重缺血/低氧的抵抗，是一種內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。這種現(xiàn)象可發(fā)生于心臟、大腦、腎和肝臟等器官。

低氧預(yù)適應(yīng)的可能機(jī)制

1963年呂國(guó)蔚提出低氧預(yù)適應(yīng)為“組織細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)”。呂國(guó)蔚等人認(rèn)為高等動(dòng)物應(yīng)對(duì)低氧應(yīng)激有兩種選擇。一是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)動(dòng)器官系統(tǒng)反應(yīng)，維持有氧代謝，保護(hù)內(nèi)環(huán)境相對(duì)恒定，不隨外環(huán)境變化而變化；另一選擇是改變內(nèi)環(huán)境，降低氧耗和減少能量生成，以順應(yīng)外環(huán)境的變化。

• HPC 的基本機(jī)制是大腦代謝的抑制和產(chǎn)生冬眠狀態(tài)的活性。早期研究表明，在低氧條件下，新生和成年哺乳動(dòng)物中也經(jīng)常發(fā)生無(wú)脊椎動(dòng)物和低等脊椎動(dòng)物常見(jiàn)的代謝率下降，這似乎在很大程度上取決于溫度調(diào)節(jié)。所以，調(diào)節(jié)體溫并因此調(diào)節(jié)代謝速率的能力是代謝抑制的中心過(guò)程。在細(xì)胞水平上，低氧時(shí)細(xì)胞利用厭氧糖酵解活性來(lái)提高能量產(chǎn)生的效率以及減少能量消耗過(guò)程，為了產(chǎn)生相當(dāng)于氧化磷酸化的能量，細(xì)胞需要大量的葡萄糖，因而與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解有關(guān)的酶可能在 HPC誘導(dǎo)的低氧耐受性中起關(guān)鍵作用。
• HPC神經(jīng)保護(hù)作用的發(fā)揮與許多基因有關(guān)。例如，p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，p38- MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/2（extracellu?lar signal regulated kinase 1/2，ERK1/2）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）及其幾種同工酶、N-甲基-D-天冬氨酸（N- methyl-D-aspartic acid，NMDA）及其受體基因等。此外，HPC抑制脯氨酰羥化酶-2，它通過(guò)控制HIF-1α的降解來(lái)調(diào)節(jié)HIF-1α的功能，進(jìn)而影響其靶標(biāo)蛋白表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、EPO、一氧化氮（NO）等的表達(dá)，由于NO對(duì)血管舒張作用以及對(duì)線粒體的作用而在預(yù)處理中起重要作用，成為神經(jīng)保護(hù)的作用因子。
• HPC 還可以通過(guò)影響線粒體功能以及與之相關(guān)的凋亡基因。例如 Bcl-2、Bcl-x、BAD和 Bax 等成員及caspase-3或caspase-9而影響凋亡。siRNA在預(yù)處理中起著重要作用，可能是賦予神經(jīng)保護(hù)和潛在治療干預(yù)的重要途徑。

低氧預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用及局限性

低氧預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好的效果，經(jīng)過(guò)低氧預(yù)適應(yīng)的小白鼠，低氧耐受性明顯增加。在人體實(shí)驗(yàn)中：Zarbock 等探索了遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)接受心臟手術(shù)的患者的腎功能的治療益處，并發(fā)現(xiàn)術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率有所下降。

低氧預(yù)適應(yīng)的局限性

首先，HPC或IPC的人體試驗(yàn)研究人群較少，并且不能反映臨床疾病的異質(zhì)性。其次，預(yù)適應(yīng)的刺激的最佳持續(xù)時(shí)間、頻率和幅度可能因不同疾病而有所不同， HPC的一個(gè)主要局限性在于其益處是短暫的，通常僅持續(xù)幾天，而許多目標(biāo)疾病的病程是無(wú)法預(yù)測(cè)的。例如，卒中或心臟疾病出現(xiàn)發(fā)病跡象明顯時(shí)，再開(kāi)始進(jìn)行預(yù)適應(yīng)為時(shí)已晚。因此HPC或IPC可能更適合于術(shù)前的干預(yù)。

低氧預(yù)適應(yīng)的遠(yuǎn)期研究

在未來(lái)的研究中，低氧預(yù)適應(yīng)是否也可作為一個(gè)靶標(biāo)，尤其是預(yù)處理刺激的最佳持續(xù)時(shí)間，頻率和幅度可能因不同疾病而異，有必要進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn)。此外，本研究會(huì)繼續(xù)進(jìn)行低氧預(yù)適應(yīng)的分子機(jī)制研究，繼續(xù)尋找穩(wěn)定的、被廣泛證明的預(yù)適應(yīng)分子機(jī)制靶點(diǎn)，通過(guò)靶點(diǎn)治療而提高組織細(xì)胞的缺血/低氧耐受。

全文詳見(jiàn)《氧氣的適應(yīng)性機(jī)制及低氧預(yù)適應(yīng)研究進(jìn)展》，論文發(fā)表在《科技導(dǎo)報(bào)》2020年第2期。

本文作者：齊瑞芳，張曉璐，邵國(guó)

作者簡(jiǎn)介：齊瑞芳，包頭醫(yī)學(xué)院低氧適應(yīng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，副教授，研究方向?yàn)榈脱躅A(yù)適應(yīng)；邵國(guó)（通信作者），包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，教授，研究方向?yàn)榈脱躅A(yù)適應(yīng)腦保護(hù)的表觀遺傳。