Science封面：基因泰克最新論文，發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點ESCRT

柳家李紅 2022-04-23

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癌細胞善于逃避死亡，癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊的方法之一就是有效修復自身細胞膜的損傷。發(fā)現(xiàn)異常細胞（感染病毒的細胞或腫瘤細胞）后，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）雙管齊下，通過穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzymes）將異常細胞歸零，穿孔素和顆粒酶都是蛋白質毒素，前者在異常細胞上打孔，后者穿過這些孔誘導異常細胞凋亡。然而，癌細胞內善于逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊，其方法之一就是有效修復自身細胞膜的損傷，但其中的具體機制并不清楚。2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人員在 Science期刊發(fā)表了題為：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)并證實了ESCRT（內吞體分選轉運復合體）介導的細胞膜修復機制導致癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊，而抑制ESCRT通路能夠促進CTL對癌細胞的殺傷，這為腫瘤免疫治療提出了一種新的有潛力的治療靶點。

研究團隊想要確定細胞是否具有保護自身免受細胞毒性T淋巴細胞（CTL）攻擊的內在機制。內吞體分選轉運復合體（ESCRT）與細胞膜修復有關。研究團隊將高分辨率成像數(shù)據(jù)與活細胞功能分析結合，發(fā)現(xiàn)并證實癌細胞通過ESCRT蛋白來逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的攻擊，ESCRT（內吞體分選轉運復合體）多年前就被發(fā)現(xiàn)與細胞膜修復有關。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在穿孔素被釋放后，ESCRT蛋白會被精確招募到細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和癌細胞的接合位點，從而修復穿孔素在細胞膜上的打孔，這種修復機制可以延遲或阻止殺傷性顆粒酶進入癌細胞，從而讓癌細胞逃避死亡。研究團隊推斷，抑制ESCRT蛋白介導的穿孔修復，有望使細胞毒性T淋巴細胞（CTL）更好地殺傷癌細胞。而之前也有研究顯示，長時間抑制ESCRT通路足以導致細胞死亡。因此，研究團隊使用了兩種替代方法：一種是使用CRISPR基因編輯敲除ESCRT通路中的Chmp4b基因，一種是過表達ESCRT通路中的磷酸化酶VPS4的突變體。實驗結果顯示，這兩種方法都能阻止ESCRT修復癌細胞膜中穿孔素的打孔，從而增加這些癌細胞被細胞毒性T淋巴細胞（CTL）殺傷的敏感性。

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如動圖所示，一個殺傷性T細胞（紅色）參與并摧毀一個巨大的卵巢癌細胞（綠色），癌細胞中從T細胞附著部位發(fā)出的紅波表明T細胞釋放了破壞細胞膜的穿孔素和顆粒酶

基因泰克腫瘤學研究副總裁 Ira Mellman 博士該研究的通訊作者、基因泰克腫瘤學研究副總裁Ira Mellman博士表示：這項研究表明，癌細胞使用一種普遍的膜修復機制來保護自己免受免疫系統(tǒng)攻擊，這既是意料之外又在意料之中。從進化上講，這可能有助于健康細胞防止不必要的或意外的誤殺，但在癌癥中，這可以部分解釋癌細胞對免疫療法的固有抵抗力。了解和解決這一機制將有助于開發(fā)更有效的癌癥免疫療法。總的來說，該研究揭示了ESCRT介導的細胞膜修復是一種重要的且之前未被關注的癌細胞逃逸免疫系統(tǒng)殺傷的方式。在該研究中，抑制ESCRT通路能夠顯著提高細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的殺傷效率。這提示了我們，ESCRT通路是一個有價值的癌癥治療靶點。Ira Mellman博士表示，接下來將在功能上解析ESCRT復合體，以進一步確定治療靶點。