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國際頂級刊物Cancer Discovery（IF=39）2022年1月刊的封面是一個“金色指環”，指環側面鑲嵌的是腫瘤學界經典綜述系列“Hallmarks of Cancer”（癌癥的特征）最新版總結的14大標志性特征。本文作者是是來自瑞士Agora轉化癌癥研究中心的Douglas Hanahan教授，他在此前版本的基礎上引入了4個新的腫瘤標志性特征，用以解釋惡性腫瘤發生、發展、治療響應特性的機制（圖片來自Cancer Discovery）。
最新版的“Hallmarks of Cancer”已經是Douglas Hanahan教授(參與)撰寫的第三版。2000年，麻省理工學院的Robert A. Weinberg教授和Douglas Hanahan教授共同在CELL雜志上發表了第一版“The Hallmarks of Cancer”。文章問世后，一時洛陽紙貴，立刻成為領域內的經典綜述，后來更是成為CELL雜志歷史上被引用次數最多的綜述之一（目前已經超過37000次）。
十年之后的2011年，兩位教授根據十年間對腫瘤研究的最新進展和研究范式的更迭，與時俱進地對原來的6大腫瘤標志性特征進行了更新和拓展，撰寫的“Hallmarks of cancer: the next generation”仍舊發表在CELL雜志上，目前已被引用超過57000次。
十年如煙，轉瞬即逝，如今2022年的第三版“Hallmarks of Cancer”正式發布，而作者只剩下其中一位。公開資料顯示，Robert A. Weinberg教授（1942~）今年將屆八十高壽，而Hanahan教授（1951~）也已過古稀之年。惟愿祝愿兩位教授健康長壽，我們也更需珍惜這“十年凝一篇”的佳作。
在此，小編希望簡單梳理一下這篇經典綜述的核心內容，以作拋磚引玉之用，讓更多讀者通過“The hallmarks of cancer”認識癌癥并對腫瘤生物學產生興趣。另外，資深讀者或感興趣的初學者可以通過文末的三個版本的PDF文件下載和閱讀原文。 這次更新更是引爆Twitter刷屏！大量腫瘤研究專家轉發推薦。
瑞士洛桑大學教授、癌癥研究領域的知名專家Johanna Joyce傾情推薦！ 第一版（2000年） 癌癥的6大標志性特征
“癌癥6大標志”充分梳理凝練了過去近百年的腫瘤研究進展和發現，為理解癌癥的多樣化表型提供了一個邏輯框架。腫瘤的發生發展是漸進化、多步驟的，在正常細胞轉變為腫瘤細胞的過程中，它們會逐步獲得這些標志性功能，并最終發展成惡性病變。
“癌癥的6大標志性特征”分別是： 1、自給自足的生長信號（self-sufficiency in growth signals），例如H-RAS致癌基因的激活。 2、對生長抑制信號不敏感（insensitivity to anti-growth signals），例如視網膜母細胞瘤（Rb）基因（腫瘤抑制基因）的缺失。 3、逃避凋亡（evading apoptosis），例如生成IGF因子。 4、無限復制的潛力（limitless replicative potential），例如激活端粒酶。 5、持續的血管生成（sustained angiogenesis），例如生成VEGF誘導物。 6、組織侵襲和轉移（tissue invasion & metastasis），例如E-鈣黏蛋白的失活。 第二版（2011年） 癌癥的10大標志性特征
這一版在原有6大標志的基礎上增加了4個新的標志性特征，分別是：細胞能量代謝的失控（deregulating cellular energetics），逃避免疫清除（avoiding immune destruction），腫瘤促炎癥作用（tumor-promoting inflammation），基因組的不穩定性和突變（genome instability and mutation），并將原有的6大標志的概念進行了一些調整。
新增加的4大標志性特征考慮了腫瘤代謝、腫瘤免疫以及基因組不穩定性在腫瘤發生發展過程中的重要作用。4個新增標志中，前兩個被定義為“初現標志”（emerging hallmarks），因為兩者的作用還未得到全面的驗證；而后兩者被定義為“賦能特征”（enabling characteristics），因為正是它們導致了腫瘤異常狀態的后果（consequences）。此外，作者還明確了一個觀點，即腫瘤的發展不僅是腫瘤細胞數量的增加，而需要圍繞“腫瘤微環境”進行理解。 自從上個世紀下半葉分子生物學繁盛發展開始，基礎理論研究與新藥的研發變得愈發密不可分，很多新藥物的研發都是建立在對腫瘤獨特的標志性分子事件的深入認知的基礎上，其直接靶向的環節往往也是影響這些標志性事件的關鍵節點（阿喀琉斯之踵，Achilles' Heel）。因此，作者用10大類藥物作為例子，進一步佐證了腫瘤十大標志性特征的劃分所具有的實際意義。 1、“持續增殖信號” vs “EGFR抑制劑”； 2、“逃避生長抑制” vs “細胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑”； 3、“逃避免疫清除” vs “激活免疫的抗CTLA-4單克隆抗體”； 4、“無限復制的能力” vs “端粒末端轉移酶抑制劑”； 5、“腫瘤促炎癥作用” vs “選擇性抗炎藥物”； 6、“激活浸潤和轉移” vs “HGF/c-Met抑制劑”； 7、“促血管生成” vs “VEGF抑制劑”； 8、“基因組的不穩定和突變” vs “PARP抑制劑”； 9、“抵抗細胞死亡” vs “誘導凋亡的BH3類似物”； 10、“細胞能量代謝的失控” vs “有氧糖酵解抑制劑”；
第三版（2022年） 癌癥的14大標志性特征
在既有的10大標志性特征的基礎上，本文作者此次再度增加了4個特征，分別是解鎖表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突變表觀遺傳重編程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多態性的微生物組（Polymorphic microbiomes）和衰老細胞（Senescent cells）。
遵循第二版的習慣，作者將其中的表型可塑性和細胞衰老歸于初現標志（Emerging hallmarks）,以表示仍需進一步更全面的研究和驗證；表觀遺傳重編程和微生物組多態性被定義為賦能特征（Enabling characteristics），表明其是腫瘤發展和其他標志性特征獲得的驅動性因素。4大新的標志性特征具體內容如下： 1、解鎖表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity），而表型可塑性可以破壞細胞分化，作者將其分為三個方面，細胞去分化（Dedifferentiation）、細胞分化中斷（Blocked Differentiation）和細胞轉分化（Transdifferentiation）。
2、非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）：表觀遺傳即DNA序列沒有發生變化，但基因功能發生了可遺傳的變化。也包括三個方面：誘導表觀重編程的環境機制（Microenironmental Mechanisms of Epigenetic Reprograming）、表觀調節異質性（Epigenetic Regulatory Heterogeneity）和腫瘤微環境基質細胞的表觀調控（Epigenetic regulation of the stromal cell types populating the tumor microenvironment）。
3、多態性的微生物組（Polymorphic microbiomes），大量存在于結腸、其他黏膜及其連接部位，或腫瘤內部的微生物群落構成腫瘤的微生物組。腫瘤微生物組具有極高的多態性，對于腫瘤發生發展和治療響應具有重要作用。
4、衰老細胞（Senescent cells）：細胞衰老通常被認為是維持組織穩態的一種不可逆的抑癌性保護機制，然而越來越多的證據表明，在某些情況下衰老細胞可以通過衰老相關分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促進腫瘤的發生和發展。不過，衰老作為一個腫瘤標志的研究仍在起步階段，還需進一步的廣泛驗證和嚴謹審視。
總結： 癌癥的概念化標志是一種具有啟發意義的工具，有利于將跨越癌癥表型和基因型的巨大復雜性凝練為包括幾項基本原則的一套簡潔理論。隨著對癌癥發生發展機制的認識不斷深化，該疾病的多個其他方面的特性也表現出概念化標志的潛力。籍此，我們新增加的幾個標志中，表型可塑性及分化中斷共同構成一個獨立的標志性特征，而非突變性的表觀遺傳重編程和多態微生物群落均構成獨特的、有助于其他標志性能力獲得的賦能特征（enabling characteristics）。此外，不同來源的衰老細胞也可以被添加到腫瘤微環境中具有重要功能的細胞類型列表中。 意義: 癌癥的多樣性具有令人生畏的廣度和范圍，其多樣性表現跨越了遺傳學、細胞和組織生物學、病理學，和治療響應特征。人類越來越強大的實驗技術和計算工具正在形成關于癌癥所包含的各種疾病的多種表現形式的海量“大數據”。而癌癥標志的綜合化概念有助于將這種復雜性逐步提煉為一套邏輯化的科學理論。從這個角度來講，我們在此提出的新維度或可進一步增加上述工作的價值，以便我們更充分地理解癌癥發生和惡性發展的機制，并將這些知識應用到癌癥治療中。 |
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