 對長生的渴望古已有之，相比徐福出海求仙、吉爾伽美什尋找不死草，現代科學的發展讓科學家們發現了更靠譜的長壽方法——經典的熱量限制法（CR）。由于熱量限制法要求比同齡人少攝入30%~50%熱量，嚴格遵守需要鋼鐵般的意志，而且得終生堅持，半途而廢不光沒效果，甚至可能會有反作用，所以熱量限制模擬物——雷帕霉素就閃亮登場了[1-2]。 但是科學家們發現，雷帕霉素和熱量限制的作用并不完全一致，比如糖耐量，前者降低糖耐量，后者則導致其顯著提高，所以他們懷疑雷帕霉素并非單純的熱量限制模擬物[2]！ 4月19日發表在頂級期刊《Nature》子刊《Nature Communications》上的一項研究，以骨骼肌為依托發現：長期熱量限制和雷帕霉素都能對抗骨骼肌衰老，但背后的機制可能并不一樣，而且聯用效果更好[2]！   mTORC1和骨骼肌老化 盡管大家都想活得長，但一個被各種老年病折磨、失去尊嚴的長壽恐怕很少有人能欣然接受。科學家們發現骨骼肌功能是維持高齡生活質量的重要因素，隨著年齡增長，骨骼肌會發生老化，肌肉的量和功能都會下降，甚至患上肌肉減少癥[2]。 在肌肉的合成和衰老中都起到重要作用的mTOR蛋白，在人體中以mTORC1和mTORC2兩種復合物的形式存在。其中mTORC1能夠響應胰島素、生長因子和機械刺激等，介導調控翻譯起始階段的蛋白p70S6K和4E-BP1，讓攜帶基因密碼的信使RNA附著到細胞內的蛋白工廠——核糖體上，促使新蛋白生成，增加肌肉的質量和體積[4]。這解釋了運動增肌的原理。 但是肌肉不能光看量，還要看它的功能。 骨骼肌的自噬能力，也就是細胞自體吞噬、消化、再利用的能力，會隨著年齡增長而減退，逐漸趕不上蛋白質錯誤折疊或者細胞受損的速度，于是就會導致肌肉功能下降。而長期的mTORC1激活，會抑制機體自噬，加速骨骼肌衰老[4]。 熱量限制和雷帕霉素都被認為是通過抑制mTORC1的活性、提高機體自噬能力，來改善骨骼肌狀態。但是相比明確針對mTORC1的雷帕霉素，熱量限制的機制更復雜，研究者們想知道后者對骨骼肌的保護真的是通過抑制mTORC1來實現的嗎[2]？  圖注：熱量限制通過降低正調節因子（包括生長因子、能量和氨基酸）來抑制 mTORC1 活性，從而導致下游通路蛋白翻譯減少、自噬增加  熱量限制和雷帕霉素 對骨骼肌影響的差別 研究者們選擇了15個月或20個月大的小鼠進行實驗，將它們分為熱量限制組、使用雷帕霉素組以及啥都不做的對照組，并且將這些小鼠一直養到了30個月大，涵蓋了整個肌肉減少癥發展時期，也就是小鼠20-28個月大的老年時期[2]。  圖注：小鼠與人類年齡的對應關系[5] 他們通過握力測試，發現長期熱量限制的小鼠，相對握力（也就是考慮體重的握力）得到了提高，骨骼肌的功能改善，但是并沒有完全避免骨骼肌的老化，和對照小鼠相比，它們的相對握力同樣隨著年齡增長而下降，下降程度也沒有差異[2]。 但他們在檢測小鼠的骨骼肌纖維類型時發現了不同。肌纖維可以分成快肌和慢肌，前者意味著爆發力，后者意味著耐力[6]。而研究者們發現，熱量限制會導致骨骼肌纖維組成發生由快到慢的轉變，由于慢肌更能抵抗年齡相關的萎縮，所以最終能夠改善整體骨骼肌功能[2]。  圖注：藍色是慢肌纖維，黃色、棕色、綠色都是快肌纖維，可以看到熱量限制讓慢肌纖維增加，快肌纖維減少 接著研究者們轉而考察單獨使用雷帕霉素的小鼠，發現小鼠年齡大于24個月后，雷帕霉素同時改善了它們的相對和絕對握力，而且同樣導致骨骼肌纖維組成由快到慢轉變，但是對比熱量限制的小鼠，雷帕霉素還增加了特定兩種快肌纖維（IIA和IIX）的尺寸[2]。  差別背后的故事—— 熱量限制另有抗骨骼肌老化途徑 那為什么會出現這些區別呢？研究者們對30個月大的三組小鼠——熱量限制組、使用雷帕霉素組和對照組小鼠的四處骨骼肌進行了mRNA測序，結果發現進行熱量限制的小鼠和使用雷帕霉素的小鼠有明顯的基因表達差異（如下圖）。  圖注：研究者選取了三處快肌和一處慢肌進行mRNA檢測 除了都抑制年齡相關的炎癥反應外，熱量限制突出了絕大多數通常受到調節的、與年齡相關的基因表達變化，而雷帕霉素逆轉了這種變化，而對兩者都有反映的基因則主要向相反反向調節——也就是說，熱量限制讓骨骼肌更“老”，而雷帕霉素讓骨骼肌更“年輕”[2]！ 這可能是因為人體本身就有一些對抗衰老的改變，比如盡管快肌和慢肌都會隨年齡增長流失，但不易疲勞的慢肌更容易被保留下來，熱量限制或許就是通過促進這種人體自身的抗衰老機制，對抗衰老的負面影響，而雷帕霉素則直接逆轉了人體隨年齡增長的變化[2]。 既然它們的基因表達區別這么大，那熱量限制是不是和針對mTORC1的雷帕霉素不同，并不需要通過抑制mTORC1發揮作用呢？ 研究者們選擇了mTORC1持續激活的特異性肌肉TSC1基因敲除小鼠進行實驗，它們的mTORC1活性不受營養狀態影響，會抑制自噬，導致加速衰老，并且逐漸出現肌肉減少癥表現，比如肌肉萎縮和虛弱[2]。  圖注：肌少癥的小鼠倒置網格懸掛時間縮短 結果他們發現，熱量限制在基因敲除小鼠和對照小鼠中表現出相似的影響，包括肌肉組成、肌肉耐力和協調性等，并且mTORC1的活性沒有被熱量限制抑制，這意味著熱量限制可以繞開mTORC1保護骨骼肌功能[2]。 他們還發現，基因敲除小鼠中存在標志著自噬能力下降的p62標記蛋白堆積，而熱量限制幾乎完全消除了這種堆積。它通過抑制高mTORC1活性導致的下游蛋白變化，提高了機體自噬能力，包括阻止結合p62的Trib3蛋白上調，促進p62分解；抑制谷胱甘肽S-轉移酶A1的增加、上調能夠促進NFR2被泛素化的銜接蛋白keap1，從而使對抗細胞氧化損傷、延長細胞存活的NRF2泛素化，被運輸到蛋白酶體中降解[2]。 這意味著熱量限制不抑制mTORC1活性，也可以通過其他途徑促進機體自噬、保護骨骼肌。  雷帕霉素并非熱量限制的子集！ 由于熱量限制和雷帕霉素都有益于老化的骨骼肌，但效果有差別，研究者們嘗試聯用二者。 他們對比只進行熱量限制的小鼠和同時應用雷帕霉素并進行熱量限制的小鼠，觀察到合用兩者沒有改變熱量限制導致的全身脂肪量和骨骼肌質量下降[2]。 圖注：雷帕霉素（RM）和熱量限制（CR）都能對抗小鼠的骨骼肌老化，兩者聯用效果更佳 但是他們發現，特定的肌肉對特定的干預措施有不同的反應。甚至在比目魚肌中，兩種干預措施的影響產生了交互。熱量限制會增加小鼠的相對肌肉量，而單獨應用雷帕霉素不會造成影響，兩者同時進行卻進一步增加了相對肌肉量，獲得了更好的抗骨骼肌老化效果[2]！ 這也意味著雷帕霉素可能并非只是熱量限制的模擬物，而是不同于熱量限制的一種抗衰方法。 圖注：假設藍色為雷帕霉素，黃色為熱量限制，中間重疊的就是一些抗衰作用 簡單定性不可??！ 熱量限制抗衰法一直備受關注。1989年美國威斯康星大學進行恒河猴熱量限制實驗，用20年發現熱量限制延遲了多種疾病的發病率（2.9倍）和死亡率（3倍），為該方法的可靠性做了背書[8]。但由于背后的機制一直未被研究透徹，有人認為它可能只是提供了一種降低飲食成本的方法，也有人認為，它的長壽作用僅僅是一種對代謝壓力被動、偶然的反應[2]。 然而，無論是主動還是被動、偶然還是必然，我們都希望通過對熱量限制的研究克服衰老，這也是雷帕霉素出現在抗衰領域的原因。但是這項研究之后，過去用來替代熱量限制的雷帕霉素將成為抗衰領域的新起點。 筆者認為，這項研究真正的意義不只是揭示了雷帕霉素和熱量限制聯用更好，更重要的是再次提醒我們，不要簡單地進行定性，認識的發展總是螺旋上升的，派派將和大家一起，不斷追蹤最前沿的進展，更新陳舊的觀點，歡迎大家共同參與討論~ —— TIMEPIE —— 參考文獻 [1] Calorie Restriction (CR)–What is it and what does the research tell us? (2021, July 26). RGA. https://www./knowledge-center/media/research/calorie-restriction-(cr)-what-is-it-and-what-does-the-research-tell-us [2] Ham, D. J., B?rsch, A., Chojnowska, K., Lin, S., Leuchtman, A. B., Ham, A. S., Thürkauf, M., Delezie, J., Furrer, R., Burri, D., Sinnreich, M., Handschin, C., Tintignac, L. A., Zavolan, M., Mittal, N., & Rüegg, M. A. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature Communications, 13(1). https:///10.1038/s41467-022-29714-6 [3] Cantó, C., & Auwerx, J. (2011). Calorie Restriction: Is AMPK a Key Sensor and Effector? Physiology, 26(4), 214–224. https:///10.1152/physiol.00010.2011 [4] Xiao, J. (2018). Muscle Atrophy (Advances in Experimental Medicine and Biology, 1088) (1st ed. 2018 ed.). Springer. https:///10.1007/978-981-13-1435-3_7 [5] http://www.cxbdf.cn/content/18/1125/18/48032128_797161935.shtml [6] 健身科普：什么是快肌和慢肌?這對你的運動表現很重要. (2020, May 20). 知乎專欄. https://zhuanlan.zhihu.com/p/142344014 [7] Liu, W. J., Ye, L., Huang, W. F., Guo, L. J., Xu, Z. G., Wu, H. L., Yang, C., & Liu, H. F. (2016). p62 links the autophagy pathway and the ubiqutin–proteasome system upon ubiquitinated protein degradation. Cellular & Molecular Biology Letters, 21(1). https:///10.1186/s11658-016-0031-z [8] Roizen, M. (2010). Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Yearbook of Anesthesiology and Pain Management, 2010, 21. https:///10.1016/s1073-5437(10)79477-8 |
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