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作者：張瀟瀟 很多患友一談到卵巢癌的復發，就感到恐懼，可能害怕卵巢癌治療的原因之一就是怕復發、怕治療失敗。確實，當卵巢癌出現復發以后，它的治療的難度明顯增加，在以前，我們認為復發性卵巢癌基本上是不可治愈的。而現在，通過個體化、規范化的治療，很多患者能夠獲得長期的生存，甚至能夠達到治愈。 但是在實際臨床中我們發現很多患者出現卵巢癌復發后，治療的質量參差不齊，治療方案也千奇百怪。卵巢癌復發以后治療確實是需要個體化，但是個體化是建立在規范化治療的前提下，即在規范化治療的框架內談個體化才是有意義的，而規范化就是所有的治療必須做到有理有據。 卵巢癌的現狀和特點 卵巢癌雖然發病率不是非常高——全球每年大概有30萬例，在中國據2018年統計有5萬多例——但是死亡人數非常多，相應的中國一年因卵巢癌死亡人數達到3萬。卵巢癌是一個致死率最高的婦科腫瘤，全球范圍內的五年生存率大概是30~40%。 為什么卵巢癌的致死率這么高？ 首先，很多病人在初次診斷的時候已經是晚期；其次卵巢癌容易復發，大概有超過70%的卵巢癌病人會在三年內復發。  卵巢癌缺乏特異性癥狀，就是沒有一個典型癥狀可以讓人發現。比如說宮頸癌的陰道出血，就是有比較有特異性的癥狀，但是卵巢癌沒有。卵巢癌最常見的癥狀，像腹脹、胃脹、乏力、消化不良，好像跟平常吃飯吃多了的癥狀差不多，不是非常典型。而摸到盆腔包塊（高度懷疑是盆腔腫瘤）的概率也僅僅只有14%，而這代表已經到了比較危險的情況。總而言之，卵巢癌的早期發現很困難。 那么，有沒有什么診斷的方法，能夠早期診斷卵巢癌？ 在美國和英國都做過大樣本的隨機對照研究，在幾萬例的健康人中采用陰道超聲加CA125檢測做對照。研究發現，陰道超聲加CA125的檢測，確實可以提高一點早期病人的診斷率，但是并沒有降低整個人群的死亡率。因為檢查的特異性不是非常強，有些病人會出現誤診，或是不必要的手術造成并發癥等，所以陰道超聲加CA125并不適合用來在大規模的人群中做篩查的。  首先來看晚期卵巢癌典型的病程。大多數病人都會經歷這樣一個治療過程：一線治療，采用手術/化療達到緩解，但可能在治療一兩年后復發；復發后治療，再度穩定/緩解一段時間，又出現復發。 這里要提到一個概念，就是鉑敏感和鉑耐藥，相信很多患者朋友應該已經對此非常熟悉。確定一個患者對化療是否敏感，其實主要是指患者對鉑是否敏感。以六個月作為分界線，在六個月之內復發的卵巢癌患者，被認為是鉑耐藥；如果復發間隔在六個月以上，那么我們判斷是一個鉑敏感的患者。 哪怕是晚期卵巢癌，經過標準的初始治療（手術+化療），無論是間隔腫瘤細胞減滅術還是直接手術，大多數患者都可以獲得緩解甚至完全緩解。這說明卵巢癌對化療很敏感。 但是可能有些患者甚至醫生會走入誤區，比如卵巢癌患者一直使用化療而不進行手術，好像病人也能獲得完全緩解。但手術+化療與僅化療的患者預后天差地別，大家一定要知道這個概念。  卵巢癌的病程就是反復復發。從CA125的變化可以看出，初次治療后間隔差不多十幾個月后，出現第一次復發；這個指標經過治療以后下降，但是慢慢地升高又下降，又慢慢升高，反復地升高下降。這說明對化療比較敏感，每次治療后它就下降一點。 但是隨著復發次數越來越多，治療越來越頻繁，緩解期變得越來越短。最后到第5次復發的時候，平均只能緩解4.4個月，也就是過了4.4個月后又會復發。這個時候的復發通常都已經出現鉑耐藥，很多人會出現腸梗阻等癥狀，也就是進入了治療失敗的狀態。 大多數病人會遭遇到這種困境。但是有的病人，雖然也是遵循反復復發的規律，但是每一次治療后的緩解期很長，有些甚至后面的緩解期比前面的還要長。 這是完全有可能做到的。我們將選擇治療方案比作打撲克牌，需要講策略，用同樣的撲克牌，出牌順序不同，結果也是大相徑庭的。當你用牌去壓對手的時候，不能一下子拿著大小王去打對方很小的4或5，這就是治療策略上考慮的問題，我們每次出手的這張牌剛好壓死腫瘤就夠了，不要把手上的牌全部打完，也不要把你手上最厲害的王牌提前用掉。這就是我們針對卵巢癌的策略。 隨著生存期的延長和治療方式的成熟，卵巢癌越來越接近一個需要長期管理的慢性病。管理的目的是什么呢？提高治愈率，提高帶瘤生存的時間，還有改善生存質量。 復發性卵巢癌的治療原則： 手術、化療、靶向治療 患友們最關心的問題就是萬一卵巢癌復發了，該怎么治療？治療的原則是什么？目前主要有三種治療方式：手術，化療，靶向治療，我們來一一介紹。 手術 腫瘤復發后再次手術，有個專門的稱謂就叫二次腫瘤細胞減滅術。這個概念早在上世紀80年代的時候就有人提出，在2003年的NCCN指南已經將它作為一個很重要的卵巢癌治療部分。二次腫瘤細胞減滅術并不是所有病人都適用，病人復發后，我們都會先去評估一下是否具有手術機會，但不代表所有的病人最后都能手術。 什么樣的病人適合手術呢？首先至少是一個鉑敏感的病人，這個道理很簡單，假如是個鉑耐藥的病人，做完手術也很快就會復發，而且一旦復發后沒有很好的藥物能夠控制它。 其次這個病灶，一定要能夠切除，而且最好是能夠完整的切除，也就是我們所說的無肉眼殘留或R0切除，跟我們的初次減瘤術的目標是一樣的。但是二次腫瘤細胞減滅術R0切除的要求甚至會更高，為什么呢？因為根據三項隨機對照研究最近剛出的結果，證明了如果二次腫瘤減滅術做不到R0切除，效果還不如不做直接去化療。 但并不是只有絕對孤立的病灶才能手術，有的兩三個病灶甚至遠處轉移的病人，比如說部分肝臟或脾臟轉移，只要評估后能夠切除的也是可以手術的。 另外，最好沒有腹水。因為有腹水的病人，有很大的可能性會出現腹膜的種植轉移，很難做到無肉眼殘留。 化療 首選含鉑化療，或者以鉑為基礎的聯合化療。一定要注意不是單藥治療，而且一定以鉑為基礎的，不能使用其他亂七八糟的藥。 在2003年的一項研究報道，復發的患者（主要是鉑敏感，也包括鉑耐藥的患者）采用紫杉醇聯合鉑類和鉑類單藥治療做對比，發現聯合化療明顯優于單藥。NCCN從2003年后沿用這個實驗的結果，一直將鉑為基礎的聯合化療作為鉑敏感復發的化療的首選，當然你可以用紫杉醇加鉑，也可以用脂質體紫杉醇加鉑都可以。  靶向治療 有的患者對化療不敏感，不到六個月很快復發，甚至在初次治療的時候化療還沒結束，就一邊治療一邊腫瘤進展，這種患者被稱作鉑耐藥、鉑抵抗或者持續性的復發。這些病人往往預后比較差，而且對再次含鉑的化療基本上是沒有效果的。  那么對于這樣的病人我們首選什么呢？就是非鉑類單藥化療，比如說白蛋白紫杉醇或者脂質體阿霉素，一般不會選擇含鉑的藥物。貝伐單抗對于這類病人是可能有效的，大多數病人特別是不耐藥的病人，可能能從臨床研究當中獲益。 PRAP抑制劑最初是在BRCA突變中應用，逐漸發現BRCA野生型患者也能從中獲益，將HRD和PSR突變也納入適應癥。  那么這里我們提到一個概念，就是同源重組修復缺陷（HRD），是一整套基因的改變，其中最主要的就是BRCA突變。具有同源重組修復缺陷就像天生一條腿殘疾的人，而PRAP抑制劑能夠打斷他的另一條腿，他就不能走路了。因為這類腫瘤天生具有缺陷，所以PRAP抑制劑特別有效。而鉑類的作用機制也有相似之處，也是打斷DNA的修復，甚至不管“兩條腿“還是”一條腿”，都會被鉑打斷，因此與BRCA抑制劑具有協同作用，研究也表明BRCA突變鉑敏感患者的療效顯著高于鉑耐藥的患者。 因此，PSR（鉑敏感復發）似乎更適合預測PRAP抑制劑的療效。多項指南與共識也指出，鉑敏感復發性卵巢癌維持治療，不需要檢測BRCA突變。  用藥除了考慮療效，也要考慮不良反應和安全性。大多數PAPR抑制劑的不良反應在1-2級，而且使用兩個月左右會耐受，大家扛過兩個月會發現副作用在慢慢減輕。  維持治療 維持治療展現出了非常好的療效，使很多病人能夠獲得長期的生存。 過去治療是手術-化療-等待-復發……患者在中間的階段被動地等待復發，等復發后能手術就手術，不能手術就化療。在等待的過程當中，我們缺乏一個有效的治療干預它，能夠延長患者的生存期。  維持治療，就是扮演了這樣一個角色，在我們常規治療中間，通過一種方法殺死那些殘余的腫瘤細胞或者能夠延緩他的復發，就達到了維持治療預期的效果。維持治療并不是一定要把腫瘤治好，而是讓復發的時間后延，讓患者的生命延長，同時為我們的治療做準備。因為當有些患者復發時間很短，鉑耐藥了，后續治療非常麻煩；但是如果通過一個有效的治療讓復發時間推遲以后，可能又回到鉑敏感，患者可以繼續以前的含鉑方案化療。 維持治療在卵巢癌病程中可能會起到很重要的作用。當然作為維持治療。那么首先它不能副反應太大，其次使用要比較方便，不然就違背了“維持”的理念。因此現在PARP抑制劑應用較多，口服的很方便。不過大家要注意，含鉑化療后緩解的病人才適合使用PARP抑制劑維持治療，如果化療后進展是不推薦使用的。 |
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