 本系列內(nèi)容前三部分可見：
臨床實踐 l 2021 l 現(xiàn)實和挑戰(zhàn) 原發(fā)性醛固酮增多癥的診治 原醛癥篩查和確診 整理/編譯 陳康 誰應(yīng)該接受篩查？ 前述PA的流行病學要解決的是在不同人群中PA的患病率問題，最終為定義PA高發(fā)病率人群作為篩查人群提供依據(jù)。 2016年美國ES原醛指南所建議的PA篩查范圍，僅限于具有難治性高血壓、嚴重高血壓、疑似家族性高血壓的患者，高血壓伴有1)低鉀血癥，2)腎上腺意外瘤，3)阻塞性睡眠呼吸暫停（中文見公眾號內(nèi)鏈接：指南共識 l 2016美國ES臨床實踐指南-原發(fā)性醛固酮增多癥的管理: 篩查、診斷和治療**）。雖然限定這些人群范圍可以使篩查更具成本效益，但缺乏關(guān)于這一策略價值的數(shù)據(jù)。但毫無疑問，生化治愈和/或高血壓患者顯著改善高血壓，從而降低心血管并發(fā)癥的風險，以及提高生活質(zhì)量，均是是值得去實現(xiàn)的。這些獲益也證明在負擔得起的社會中實施更廣泛的篩查戰(zhàn)略是合理的。然而，這種擴大篩查也意味著分型和外科治療的增加，對于經(jīng)濟困難的國家或地區(qū)是否具有成本效益和可行性仍不確定。PA的篩選涉及的指標相對便宜；然而，進一步的診斷步驟，包括AVS，成本較高，因此，切點和診斷策略應(yīng)根據(jù)不同人群預期獲益進行加權(quán)。在已有的報告中，日本進行PA診治的成本效益分析顯示顯著的經(jīng)濟優(yōu)勢（Cost-EffectivenessAnalysis of the Diagnosis and Treatment of Primary Aldosteronism in Japan. Horm Metab Res 2015; 47:826-32.）。這些因素在前一個主題的討論中已詳細論述。 較新版本的指南ESH2020原醛指南，在總結(jié)一些新證據(jù)的基礎(chǔ)上，調(diào)整了不同類別患者的PA篩查建議（表6 ），包括中度至重度高血壓患者，或患有高血壓以及自發(fā)性或利尿劑誘導的低鉀血癥、腎上腺意外瘤、無結(jié)構(gòu)性心臟病時的房顫，或有早發(fā)性高血壓或年輕時(< 40歲)中風家族史的患者，以及原醛癥患者的所有一級高血壓親屬均可作為篩查對象【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1919–28】。 表6 ESH2020指南-不同類別患者的PA篩查建議
PA篩查可能獲益的亞組標準，應(yīng)包括PA的合理高診斷率人群（如難治性高血壓人群PA患病率高）以及存在APA可能。如果不符合此標準，篩查和分型是不必要的，因為過程昂貴，篩查陽性率低，且如此亞組無腎上腺明確占位病變，僅簡單建議加用MRA（鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）可能就足夠了；另外，PA篩查可能獲益的亞組標準，應(yīng)包括PA的合理高診斷率人群（如難治性高血壓人群PA患病率高）以及存在APA可能。如果不符合此標準，篩查和分型是不必要的，因為過程昂貴，篩查陽性率低，且如此亞組無腎上腺明確占位病變，僅簡單建議加用MRA（鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）可能就足夠了，另外需要知曉的是，安全性可能更高、副作用MRI如非奈利酮等在不久的將來會進入臨床（目前在部分國家已審批用于糖尿病腎病DKD，并逐漸擴展到CKD），從目前的治療反應(yīng)看很可能是用于更大規(guī)模較輕形式的PA的候選治療，如確認安全性問題，有望能結(jié)合原醛的篩查而更好的用于臨床。關(guān)于老年人群，雖然有證據(jù)或文獻支持難治性高血壓患者應(yīng)用MRA(這些老年患者因各種原因可能無法進行PA診斷)，比如2018美國AHA難治性高血壓的科學聲明（中文全文見：指南共識 l 2018難治性高血壓：檢測/發(fā)現(xiàn)、評估和管理（AHA的科學聲明）（全文，泛讀版）**），但沒有足夠證據(jù)支持用MRA治療所有某一年齡切點以上的高血壓策略。對老年患者進行MRA治療的益處應(yīng)根據(jù)潛在風險和副作用進行仔細和獨立的權(quán)衡。表6中顯示可能增加診斷PA概率的情況，但缺乏確鑿證據(jù)來證明對這些患者亞組進行篩查的建議。 另外，一些研究人員鑒于PA的高患病率和報告的特定手術(shù)或藥物治療的獲益，建議對所有高血壓患者進行篩查【Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 582–83】。起始降壓藥物治療前的篩查，避免了這些藥物對腎素和醛固酮濃度的潛在混雜效應(yīng)，并允許更早開始特定治療，這已被證明是實現(xiàn)獲益的主要決定因素【Ann Surg 2008; 247: 511–18】。由此，中國2020共識中篩查人員的建議【中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020(9);728】，將新診斷的高血壓患者納入。該建議也是建立在國內(nèi)研究所發(fā)現(xiàn)的新診斷高血壓人群高至4%的確診比率和另外3-4%的疑似病例（圖10）。此類拓展的篩查范圍有爭議，焦點在于高血壓人群基數(shù)較大，從公共衛(wèi)生的角度更需要顧及成本-獲益。實際上2009年日本內(nèi)分泌學會相關(guān)指南就提出所有高血壓患者，無論嚴重程度如何都需進行篩查（Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism—the Japan Endocrine Society 2009. Endocr J 2011; 58: 711–21） 應(yīng)如何對患者進行篩查？ 血漿ARR測定是目前最流行的原醛癥篩查方法。 影響ARR的藥物或因素 各種藥理學和生理學因素均可導致ARR的假陽性和假陰性。β-阻斷劑、可樂定、α-甲基多巴和非甾體抗炎藥容易引起假陽性。如果使用直接腎素濃度(而非血漿腎素活性)計算ARR，含有雌激素和激素治療的口服避孕藥也可能導致假陽性。利尿劑(包括保鉀利尿劑)、ACE抑制劑、ARB和選擇性5-羥色胺受體抑制劑可能導致假陰性【Hypertension 2002; 40: 897–902；Horm MetabRes 2012; 44: 170–76】。在疑似原醛癥的患者中，如果高血壓未得到控制，可在特定患者中進行篩查，無需停用任何藥物。在這種情況下，檢測陽性患者將避免洗脫（藥物影響）所需的潛在不安全時期。在較輕的高血壓病例中，降壓藥可能會干擾檢測，應(yīng)在篩選前停用(利尿劑的停用時間最好≥4周，其他藥物的停用時間最好≥2周)。 假陽性可能發(fā)生在絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的黃體期，以及高齡、慢性腎病、高鹽飲食攝入或Gordon綜合征(即家族性高鉀血癥性高血壓)患者。假陰性也可能發(fā)生在妊娠期間、飲食限鹽、嘔吐或腹瀉、未糾正的低鉀血癥以及惡性高血壓或合并腎血管性高血壓的患者中【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。如果在清晨以非臥位(如坐著)姿勢檢測，ARR的敏感性更高【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4113–24】。 影響較小的降壓藥物 在ARR上具有較小效應(yīng)的降壓藥，可用于在原醛癥的診斷研究期間控制高血壓，包括維拉帕米、肼屈嗪(與維拉帕米聯(lián)合使用以避免反射性心動過速)、哌唑嗪、多沙唑嗪和莫索尼定（moxonidine）【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。 干擾藥物的不停藥篩查和結(jié)果解釋 當患者仍在服用干擾藥物時，ARR檢測仍可提供信息。例如，在單獨使用ACE抑制劑、ARB或包含鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的利尿劑治療期間，ARR升高伴腎素抑制，這將高度提示原醛癥，而使用β-受體阻滯劑的患者ARR正常將使原醛癥不太可能。 在選擇患者進行進一步診斷研究時，對上述這些因素進行控制，或至少將其考慮在內(nèi)，可增強ARR檢測的有效性。在這種情況下，ARR還顯示出良好的患者個人重復性/再現(xiàn)性【Hypertension 2010; 55: 83–89】。
指標測定方法的影響 如果通過免疫測定以ng/dL檢測醛固酮，且血漿腎素活性以ng/mL/h檢測，則ARR切點值主要在20-30(如果以pmol/L檢測醛固酮，則為55-83)范圍內(nèi)。如果免疫分析法測定的醛固酮濃度為pmol/L，直接腎素濃度為mU/L，則ARR主要在55–100之間。如果通過串聯(lián)質(zhì)譜檢測醛固酮，則這些切點值較低。 ARR結(jié)合醛固酮水平或ARR聯(lián)合醛固酮的判斷 在腎素水平極低的情況下，即使血漿醛固酮水平也很低，并且顯然不符合原醛癥時，ARR（因是比值）也可能升高。一些研究者已建議將ARR升高者的最低血漿醛固酮濃度(如416 pmol/L或15ng/dL)納入篩選標準以克服這一問題，但其另有報道，該切點可能以下仍可能隨后被確診為原醛癥【PhysiolRev 2016; 96: 1327–84】。醛固酮濃度低于抑制試驗切點(如166 pmol/L或6ng/dL)的正常血鉀患者幾乎肯定沒有原醛癥，且濃度低于277 pmol/L或10 ng/dL的患者不太可能出現(xiàn)單側(cè)醛固酮增多癥。ARR應(yīng)僅視為一項篩選、篩查試驗，在決定是否繼續(xù)進行原醛癥的確證試驗之前，可進行多次檢測。由于醛固酮濃度波動，在臨界但陰性ARR的情況下，重復ARR檢測以確保不遺漏原醛癥很重要。 在一些文獻中（圖13，第14版威廉姆斯內(nèi)分泌學），提到腎素活性結(jié)合醛固酮水平共同進行篩查的范例，如腎素活性PRA＜1ng/mL/h同時醛固酮PAC≥10ng/dL作為篩查標準。 圖13 腎素活性聯(lián)合醛固酮水平的篩查
在廣泛使用ARR進行篩選縮小人群范圍后，原醛癥的診斷顯著增加，雙側(cè)原醛癥覆蓋了大部分新診斷的患者【J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1045–50】。雙側(cè)原醛癥的檢測主要由確診試驗的切點值確定，并沒有診斷的組織學確認，不能排除假陽性診斷。而推薦在確診試驗后使用此切點以最大限度地檢測單側(cè)形式。與原發(fā)性高血壓相比，雙側(cè)原醛癥與較高的心血管風險相關(guān)【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50；LancetDiabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59】，低腎素原發(fā)性高血壓患者對低劑量鹽皮質(zhì)激素拮抗劑有反應(yīng)。 確診試驗 檢測那些人群？ 一旦從發(fā)現(xiàn)ARR增加的陽性篩查者中懷疑為原醛癥，應(yīng)使用一種或多種確診試驗來診斷或排除原醛癥【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/2016美國ES指南；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/2020歐洲高血壓指南】。由于ARR作為篩查試驗的特異性低，所以需要進行這種確認，即使在理想條件下進行；由于初篩性質(zhì)，特別需要切點允許確保高敏感性，以減少漏診，同時不可避免的導致特異性降低；另外作為篩查試驗，因需要在較大范圍的人群中進行病例發(fā)現(xiàn)或縮小范圍，需要具備簡單、廉價、易于操作（比如門診環(huán)境）等特性。確診試驗在排除ARR假性升高但無原醛癥的患者是必要的，可以避免這些非原醛者接受昂貴、相對復雜和侵入性明確側(cè)向化醛固酮分泌的操作(包括腎上腺靜脈取樣[AVS])，這應(yīng)保留給明確診斷為原醛癥的患者【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/2016美國ES指南；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/2020歐洲高血壓指南】。 ARR不僅是定性檢查，也可視為定量檢查， ARR越高，患者患原醛癥的可能性越大。因此，目前的指南建議在臨床表型特別嚴重的患者(即低鉀血癥、血漿腎素低于可測范圍和血漿醛固酮濃度高于20 ng/dL (555pmol/L)的患者)可繞過確證試驗。為了進一步減輕確證性檢查的負擔，已有報告制定評分標準來選擇需試驗患者【J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: e1708–16】。 如何測試 通常，確證或排除原醛癥接受四種試驗（表7和表8是已有報告中涉及到的7種確診試驗方法和診斷性能的總結(jié)，表9是各指南推薦的篩查-診斷方法）【J ClinEndocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美國ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/歐洲高血壓指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】:
表7 確診試驗方法
表8 已有報告的確診試驗的診斷性能
確證試驗基于這樣的假設(shè)，即完全抑制腎素的產(chǎn)生(容量擴張試驗)或阻斷血管緊張素II的產(chǎn)生(卡托普利試驗)應(yīng)減少醛固酮的產(chǎn)生(如果存在生理調(diào)節(jié))。氟氫化可的松抑制試驗因為需要5天的住院時間而幾乎已被放棄【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美國ES指南2016；J Hypertens2020; 38: 1919–28/歐洲高血壓指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】。兩種最常用的測試是口服和靜脈鹽負荷測試【J Clin EndocrinolMetab 2016; 101: 1889–916/美國ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/歐洲高血壓指南2020】。在口服鹽負荷測試中，給予鹽補充劑3天以獲得高于200mmol/天的尿鈉排泄率，同時給予鉀補充劑以避免低鉀血癥。如果第3天尿醛固酮濃度仍高于12μg/天(33 nmol/天)，則認為確診原醛癥【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美國ES指南2016；J Hypertens2020; 38: 1919–28/歐洲高血壓指南2020；J Intern Med 2019; 285: 126–48】。在靜脈鹽負荷試驗中，在4小時內(nèi)靜脈輸注2 L的0.9%氯化鈉。如果鹽水輸注后醛固酮仍高于規(guī)定的切點值，則認為原醛癥已確診。傳統(tǒng)上，檢測是以平臥姿勢進行的。然而，研究表明，對于檢測血管緊張素II反應(yīng)形式的原醛癥，以坐位進行檢測具有更高的準確度【J Clin EndocrinolMetab 2018; 103: 4113–24】，因此傾向于作為優(yōu)選的方法【J ClinEndocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美國ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/歐洲高血壓指南2020】。如果通過質(zhì)譜法檢測醛固酮，用于原醛癥診斷的切點通常為6 ng/dL (171pmol/L)，而當通過化學發(fā)光檢測時為8 ng/dl(222 pmol/l)【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3965–73】。如果患者有容量超負荷的風險，則卡托普利檢測是優(yōu)選的確診試驗檢測。本試驗給予卡托普利25-50mg，1-2h后測定醛固酮及血漿腎素活性(或腎素濃度)。無原醛癥的患者，血漿醛固酮濃度降低> 30%，血漿腎素升高，ARR降低。一項研究表明，這項檢測中最準確的參數(shù)是卡托普利后血漿醛固酮濃度，切點為11 ng/dl(305 pmol/l)【Hypertension 2018; 71:118–24】。 表9: 原醛癥患者篩查、確證和分型指南建議的比較
原醛篩查和診斷的未來方向在基層醫(yī)療機構(gòu)高血壓指南中教育并納入PA特定信息可能是提高基層醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員PA意識的第一步，也是擴大篩查需要做的基礎(chǔ)醫(yī)療體系建設(shè)。為了有效實施，需要切實可行的建議，包括何時篩查PA以及如何管理干擾藥物。還需要簡化對具有適當專業(yè)知識的中心的訪問，以高效和最小風險地促進巴勒斯坦權(quán)力機構(gòu)的調(diào)查[Med J Aust. 2018;209:57–9]。此外，需要進行成本分析研究，以告知篩查指南的變化。此類研究需要考慮研究的成本和患者負擔，并與減輕長期心血管并發(fā)癥和減少抗高血壓藥物數(shù)量的潛在益處相平衡。在難治性高血壓患者中，PA篩查已顯示出成本效益[Circulation Cardiovascular QualOutcomes. 2015;8: 621–30]。然而，尚無在基層醫(yī)療機構(gòu)中進行PA篩查的經(jīng)濟模型研究。 在過去的十年里，有一種趨勢是越來越多較輕形式的PA被診斷，這可能反映了專業(yè)中心對PA的認識和篩查強度有所提高[Eur J Endocrinol.2018;178:605–11]。反過來，這些專業(yè)部門可以為基層醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員提供支持，并幫助簡化通常被視為復雜耗時的診斷過程。已提出“共享診治”方法來診斷和管理PA [Clin Endocrinol 2015;82:779–84]。在這種方法中，基層醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師對疑似PA(非手術(shù)候選人，因此不需要進一步檢測以進行疾病亞型劃分)患者進行診斷性檢查的初始階段，并啟動鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。需要進一步檢測或更復雜管理的患者可轉(zhuǎn)診至在該領(lǐng)域具有專業(yè)知識的專業(yè)中心。 在專科醫(yī)生的情況下，有許多方法可以簡化PA的診斷過程。盡管通常將ARR視為一種篩查試驗，但在顯著升高的水平下，可將其視為PA的診斷，因此患者無需進行確認性試驗，如AQUARR研究所示[J Am Heart Assoc. 2017;6]。這反映在一些內(nèi)分泌專業(yè)學會指南中，指南建議，自發(fā)性低鉀血癥、腎素水平受抑制且PAC大于550 pmol/L (>20 ng/dl)的患者無需進一步的確證試驗，可直接進行亞分型[J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889–916]。PA顯著且CT腎上腺陽性的年輕(<35歲)患者可繼續(xù)行腹腔鏡腎上腺切除術(shù)，無需行AVS [J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889–916]。 正在研究幾種新方法，包括鹽水抑制試驗中的參數(shù)分析、類固醇分析和核素成像，以幫助區(qū)分APA和BAH（后有詳述）。如果經(jīng)過驗證，這些方法可使患者從一開始就接受藥物治療，從而使基層醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師在社區(qū)PA患者的診斷和管理中發(fā)揮更大的作用。根據(jù)對113例確診為PA的患者進行的平臥鹽水抑制試驗結(jié)果，PAC < 300 pmol/L(<10 ng/dl)和較低的ARR鹽水抑制后試驗相結(jié)合預測雙側(cè)疾病，特異性為96.8%[ Clin Endocrinol. 2018;89:308–13]。還提出了其他標準[Clin Endocrinol. 2017;86:467–72；EndocrPract. 2016;22:587–94.]盡管在獨立隊列或大型前瞻性研究中均未得到驗證。 外周血清中的類固醇分析也有助于區(qū)分APA和BAH。最近的一項研究報道外周血漿18-氧皮質(zhì)醇水平可區(qū)分腺瘤和增生，敏感性為83%，特異性為99% [Hypertension. 2015;65:1096–102]。與這些數(shù)據(jù)一致，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生醛固酮的腺瘤患者的外周血漿18-氧代皮質(zhì)醇濃度是患雙側(cè)疾病患者的8.5倍[Clin Chem 2016;62:514–24]。同時[Aust J GenPractice. 2018;47:712–8.]，已報道C-美托咪酯PET-CT可區(qū)分APA與正常腎上腺或BAH，特異性為87% [J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:100–9]。隨著新診斷測試的實施，只有那些可能患有APA的患者才需要進行三級隨訪；關(guān)于分型的相關(guān)進展，后有詳述。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學 |
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