【原】肺癌腦轉移怎么辦，治療策略看這里

作者：淼淼

腦，是肺癌患者常見的轉移部位之一，根據類型的不同，約20%~70%的肺癌會發展為腦轉移，超過20%的小細胞肺癌患者在確診時已經伴有腦轉移。腦轉移包括腦實質轉移與腦膜轉移。腦膜轉移較少見，但預后更差。

肺癌腦轉移起病隱匿，早期癥狀可能不明顯；但隨著疾病進展，會逐漸對患者的生活造成越來越大的影響。如果不進行任何干擾，腦轉移患者的中位生存時間（med ia n survival time, MST）僅為1個月-2個月。不過近年來，隨著外科手術、放射治療和內科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉移患者的治療選擇越來越多，生存時間得以不斷延長。

肺癌腦轉移的治療，一般是在全身治療的基礎上，進行腦轉移的針對性治療，包括外科手術、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內科治療等。其治療目的為改善患者癥狀、提升生活質量，最大程度延長患者的生存時間。今天作者來為大家簡單介紹一下針對腦轉移可以選擇的治療方法。

外科手術較內科治療、放療可全部切除腦轉移瘤可迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激。還可以獲得腫瘤組織，明確病理診斷。另外，外科手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。

外科手術適應癥：

        腦轉移患者均為晚期，手術應謹慎。

1. 腦內單發、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者，適合外科手術切除。

2. 雖為單發，但對放化療敏感的病理類型，如 SCLC，可不首選手術。但當轉移瘤和/或水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等危及生命的情況，應急診手術，為下一步治療爭取機會。

3. 多發腦轉移瘤外科手術治療目的尚存爭議。一般認為，腫瘤數目 ≤3 個、手術能完全切除，則能獲得滿意療效。＞3 個腦轉移病灶的，應首選 WBRT/SRT，但腫瘤卒中（是指患者的腦腫瘤由于某些原因引發出血，從而形成了顱內出血）/梗阻性腦積水等危及生命時應急診手術。

4. 腫瘤大小：腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內科治療。轉移腫瘤最大徑＞3 cm 的，一般不適合放射治療，宜選擇手術。腫瘤最大徑 1-3 cm，則綜合評估。

5. 對于腦干、丘腦、基底節的腦轉移瘤，原則上不首選外科手術。

1）WBRT

WBRT 是腦轉移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉移患者的神經系統癥狀、改善腫瘤局部控制情況。其對顱內亞臨床病灶有一定控制作用，但受正常腦組織劑量限制，難以根治顱內病變。

其適應證包括：

• NSCLC腦轉移SRT失敗后的挽救治療；

• ＞3個病灶的NSCLC腦轉移的初始治療，可聯合立體定向放射外科治療(SRS)局部加量；

• NSCLC顱內轉移灶切除術后的輔助治療；

• 對廣泛腦膜轉移的肺癌可綜合應用WBRT與椎管內化療；

• 廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行WBRT。

但是需要注意的是，隨著肺癌腦轉移患者生存時間的逐漸延長，WBRT導致的神經認知功能損傷，主要表現為短期和長期記憶力下降，會降低患者的生活質量。

2）SRT

腦轉移 SRT 治療包括 SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）、大分割立體定向放射治療（HSRT）。

SRT/FSRT 適應癥：

• 單發直徑 4-5 cm 以下的轉移瘤（SCLC 除外）的初程治療；

• ≤4 個轉移灶的初程治療；

• WBRT失敗后的挽救治療；

• 顱內轉移灶切除術后的輔助治療；

• 既往接受 SRS 治療的患者療效持續時間超 6 個月，且影像學認為腫瘤復發而非壞死，可考慮再次SRS；局限的腦膜轉移灶，可在 WBRT 基礎上局部加量。

對于1-4個病灶的腦轉移瘤，單純SRT比單純WBRT有生存優勢，且能更好地保留認知功能。

3）同步加量放療

對不適合SRT但預期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT 聯合轉移灶同步加量的調強放療技術（IMRT）。

1）NSCLC腦轉移患者的化療：

盡管傳統觀點認為，化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結合，因此很難穿透血腦屏障（BBB）對顱內轉移病灶發揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉移患者重要且不可或缺的綜合治療手段之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯合第三代細胞毒類藥物可給 NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。

培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時間（OS）明顯長于自然生存時間。

替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者,可應用替莫唑胺以提高DCR（疾病控制率）、延長OS。

2）SCLC腦轉移患者的化療：

化療是SCLC腦轉移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標準一線全身化療方案，對顱內轉移病灶也有一定的療效。有研究顯示，伊立替康聯合卡鉑化療的顱內ORR(治療應答率)為65％，依托泊苷聯合順鉑化療的顱內ORR為37％。

因此，對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉移患者來說，可以優先采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。

3）分子靶向治療：

①EGFR TKIs ：多項研究結果表明使用EGFR TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC具有較好的效果。

第三代EGFR TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉移病灶方面均顯示出較好的療效。動物實驗結果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼（一代EGFR TKI）和阿法替尼（二代EGFR TKI）更高，藥物的峰濃度（Cmax）腦組織／血漿比在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為 3.41、0.21和＜0.36。

阿美替尼和伏美替尼為國產第三代EGFR TKIs在Ⅱ期關鍵注冊臨床研究中均 納入了腦轉移患者。，阿美替尼治療 EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為60.9％， 顱內DCR為91.3％，顱內中位PFS為10.8個月。伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為65.2％，顱內 DCR為91.3％。

②ALK TKIs ：ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。目前，中國已經獲批上市的ALK TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。

阿來替尼在以往的國外數據中就對腦轉移患者表現出優秀的療效及安全性，而近期在《BMC Medicine》公布的針對于中國患者的回顧性研究顯示，無論患者是否有CNS靶病灶，經阿來替尼治療后均能實現深度顱內緩解。對于TKI初治及接受一代TKI治療出現CNS進展的患者，其顱內客觀緩解率（ic-ORR）、中位顱內腫瘤縮小均超50%，即使既往經二代TKI治療出現CNS進展患者的icORR仍有38.5%，且所有患者CNS病灶均達到疾病控制。

CNS靶病灶的顱內收縮率

而塞瑞替尼2022年在《AACR》雜志上發表研究表示：塞瑞替尼對于伴有活動性腦轉移和/或輕腦膜疾病的ALK NSCLC有效。其4組顱內ORRs (CI 95%)分別為: 39.3% (21.5–59.4), 27.6% (12.7–47.2), 28.6%(3.7–71.0),和51.5% (33.5–69.2)。第五組為輕微腦膜轉移，ORR（CI 95%）為12.5（0.3-52.7）

洛拉替尼，是第三代ALK TKI，近期公布的CROWN研究表示，對于基線合并腦轉移的患者，洛拉替尼組中位PFS：尚未達到；顱內ORR：64.9%；更重要的是，對于基線無腦轉移的患者，洛拉替尼還具有顯著的預防腦轉移作用，洛拉替尼組112例患者中僅1例患者發生腦轉移。

布格替尼近日已在國內上市，ALTA-1L研究顯示，BIRC評估對于基線具有可測量腦轉移病灶的患者，BIRC評估的布格替尼治療組確認的顱內ORR（iORR）達78%（95%Cl 52%~94%），而對于基線任意腦轉移患者，BIRC評估的iORR布格替尼治療組達74%（95%Cl 66%~81%），基線任意腦轉移患者的mPFS獲益，布格替尼也體現了良好的療效，BIRC評估的基線任意腦轉移亞組mPFS達24.0個月（18.4個月~NR）。

BIRC評估的基線伴腦轉移的患者的PFS

③ROS1 TKIs：大約1%-2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。

(ⅰ)伴腦轉移ROS1重排陽性aNSCLC（進展期非小細胞肺癌）的一線TKI選擇：

回顧性研究發現，CD74-ROS1 重排患者更易發生腦轉移。恩曲替尼在臨床研究中，一線治療患者，ORR 達 77%，顱內 ORR 為 55%。鑒于其整體療效出色，且對顱內病灶控制率高，恩曲替尼獲 FDA 批準用于 ROS1 重排陽性 aNSCLC 患者的一線治療，推薦用于伴 CNS（中樞神經系統）轉移的患者。

(ⅱ)腦轉移 ROS1 陽性 aNSCLC 的二線 TKI 選擇：

NCCN指南則推薦恩曲替尼二線用于克唑替尼治療后、出現中樞神經系統進展的患者。

洛拉替尼在Ⅱ期研究中，對未接受過TKI治療及克唑替尼治療后耐藥患者均取得不錯的顱內ORR，結合整體ORR 及其他療效數據，使得洛拉替尼成為克唑替尼耐藥 ROS1 陽性 aNSCLC 二線合理選擇。

④RET TKIs：RET是相對罕見的突變，其融合突變在大約2%的NSCLC中出現。

塞爾帕替尼作為RET靶向藥，開展了全球首個RET選擇性抑制劑III期研究。而近期召開的2022 CSCO指南會上，塞爾帕替尼在中國 RET 融合實體瘤患者中的有效性和安全性的臨床研究（LIBRETTO-321）。

納入 RET 融合陽性，至少一線標準治療后疾病進展/不耐受的實體瘤患者，接受塞爾帕替尼 160mg bid 治療。研究結果中肺癌患者 ORR = 66%；顱內 ORR = 80%?？梢娖洳粌H高效，入腦能力還非常強。

普拉替尼是首個國內獲批的RET抑制劑，近期發表的ARROW研究結果表明，在38例腦轉移的患者中，有9例可測量，顱內客觀緩解率為56%（5/9），包括3例完全緩解（30%）。顱內中位緩解持續時間尚未達到，6個月顱內DOR率80%，12個月顱內DOR率53%。

療效評價

⑤MET抑制劑：在NSCLC患者中MET14號外顯子跳躍突變約占3%-4%。

賽沃替尼是目前為止中國首個且唯一獲批MET ex14m NSCLC適應癥的高選擇性MET-TKI。在2022 ELCC大會上公布研究結果顯示：在腦轉移患者亞組中，有腦轉移的患者的mOS為17.7 個月（95%CI 10.48-NA），18個月OS率為50%，24個月OS率為36%。

⑥NTRK抑制劑：NTRK融合突變同樣也是一個罕見但有效的突變，目前的研究發現NTRK基因融合不與EGFR、ALK、ROS1、KRAS等其他致癌驅動因子同時存在。

第一代NTRK抑制劑拉羅替尼，治療NTRK突變的腦轉移肺癌患者有比較顯著的效果。最近發表的拉羅替尼治療NTRK融合肺癌的數據匯總分析，基線時存在可評估的CNS轉移的8例患者的總體（全身）靶病灶均有縮小，縮小范圍為18%至88%。研究者評估的ORR為63%（95%CI，25-91）;五例（63%）患者為部分緩解，兩例（25%）患者疾病穩定，一例（13%）患者疾病進展。

雖然顱內反應不是研究終點，但2例患者的CNS轉移病灶作為靶病灶納入療效分析，到第4周期治療時，CNS轉移靶病灶分別縮小59%和100%，這2例患者患者之前都沒有接受過腦部放療。

拉羅替尼治療腫瘤變化瀑布圖，藍色為腦轉移患者

患者治療持續時間，綠色箭頭代表仍在治療，灰色圓形代表顱外病灶進展，藍色圓形代表顱內病灶進展，藍色為腦轉移患者，粉紅色代表疾病進展后繼續拉羅替尼治療，b代表非疾病進展原因停藥。

所有10例CNS轉移患者的治療持續時間從0.03+到20.2個月不等，在數據截止時間仍有3例患者在接受治療。5例患者在僅顱外進展后繼續接受治療，CNS轉移病灶得到維持控制。

4）抗血管生成藥物治療：

貝伐珠單抗是抗血管內皮生長因子（ VEGF）的重組人源化單克隆抗體。基礎及臨床研究發現，貝伐珠單抗可針對腫瘤生長機制發揮抗癌作用，BRAIN研究中，聯合使用貝伐珠單抗在未削弱安全性的情況下，可帶來額外治療優勢。除此之外，貝伐珠單抗對于放射治療導致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項研究表明，貝伐珠單抗有在一定程度上減輕腦水腫的作用。

5）免疫治療

抗 PD-1/PD-L1 單抗治療肺癌腦轉移具有一定療效。回顧性研究顯示，納武單抗單藥≥2線治療NSCLC 腦轉移患者的顱內ORR 為 9-28.1%。

帕博利珠單抗單藥一線及一線后治療 PD-L1≥1% 的NSCLC 腦轉移患者，顱內ORR為29.7%。在KEYNOTE-189 研究中，帕博利珠單抗成功延長腦轉移患者的 OS（19.2 VS 7.5 月）。

6）鞘內注射治療：

鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。

Ommaya儲液囊 圖片來源于盛諾一家

鞘內注射是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。

與經腰椎穿刺鞘內注射給藥相比，經Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發生。

鞘內注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。目前國內很多醫院也在開展培美曲塞的鞘內化療臨床探索，所展現的臨床效果喜人，論壇也在開展真實世界的培美曲塞鞘內化療的調研研究，以期待這種新的臨床研究能幫助到更多的腦膜轉移患者。（論壇腦膜轉鞘內化療調研問卷可以點擊下方【閱讀原文】了解詳情）

肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，首先應積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓， 可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松也可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不能改善預后。

部分肺癌腦轉移患者在確診前出現癲癇，亦有部分患者在病情發展過程中出現癲癇發作。可應用抗癲癇藥物控制其發作。

不論是哪一種腫瘤，及時發現、盡早治療都是挽回患者生命最重要的“法寶”?；颊邞斪裾蔗t生的指導，重視復查、定期復查，選擇一種合適的治療方案，將會大大提高肺癌腦轉移患者的生存率。

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