外科研究：每個外科醫生都應該知道和面對的逆境- ·盡管外科醫生研究人員有著悠久的歷史，但有一種觀點認為，基礎科學和臨床研究最近在外科手術中已經失去了相關性。
- ·在手術中進行隨機對照試驗在方法學上具有挑戰性，其他證據來源在某些情況下可能更適合。
- ·安慰劑和盲法在外科研究中并不總是可能的，也不道德。
- ·外科醫生和研究人員的雙重角色使患者難以區分臨床實踐和研究方法。
醫學的臨床和實驗研究一直是歷史上大多數診斷和治療進步的主要途徑，杰出的外科醫生是研究人員。在外科手術中開展高質量的研究是一項挑戰，因為特殊問題使過程變得困難，缺乏時間和資源阻礙了住院醫師和外科醫生進行研究。目的 本敘述性綜述的目的是探索外科醫生 - 研究人員的障礙。結果 在外科手術中研究的挑戰來自研究本身的許多方面。由于隨機化、盲法和安慰劑干預難以應用于外科試驗，因此在開發高質量證據方面存在方法學困難。此外，學習曲線效應使結果難以解釋。從研究人員的角度來看，時間和資源是稀缺的，似乎沒有優先考慮手術住院醫師和日常實踐中的研究。關于倫理觀點，外科醫生研究人員必須面對相互沖突的問題，如患者的“治療性誤解”，在外科手術試驗和動物實驗中使用安慰劑的有爭議的問題，以及其他生物倫理問題。結論 在外科研究中既有外部的困難，也有固有的困難。在我們的手術行為完全基于證據之前，還有很長的路要走。在這種情況下，手術可能仍然是一門藝術，但作為外科醫生，我們必須期待將手術轉化為循證藝術。 縱觀歷史，外科疾病鼓勵外科醫生開發和測試新的手術和療法。一開始，小的單人經驗會導致“護理標準”，而現在臨床試驗的證據應該指導我們大多數的日常決策[3，4]。發展或至少理解科學研究的基礎對每個從業者來說都是一個至關重要的問題，因此對外科醫生來說也是如此[1，5]。然而，在外科領域開發高質量證據存在多種障礙，而這些證據在其他醫學專業中并不存在。在專家數量有限或對專家的需求量大的情況下，從事研究的時間對于衛生系統來說可能是一項“壞事”，無論從金錢還是責任上講。最后，當需要設計研究方案時，還會出現許多其他障礙[7，10]：如何在手術中進行盲法研究？外科醫生的技能是基線數據，干預還是只是增加偏見？是否有任何道德問題可能會影響我的結果？我們的居民和其他研究人員已經提出了許多這些問題，但討論和反思它們的時間很少。 本文的目的是揭示有關手術的臨床研究的特殊問題：外科醫生開始研究的障礙，在手術中開發高質量證據的方法學困難以及在外科手術中進行臨床研究時必須考慮的倫理挑戰圖1。 圖 1.外科研究：外科醫生相關，方法論和倫理障礙。 
外科醫生作為研究員 外科研究是從分子基礎到臨床場景理解外科病理學的基本工具。需要更好地了解疾病并改善治療。因此，外科實踐應基于可靠和正確報告的研究結果，以獲得可預測的益處并最大限度地降低風險。好奇和好奇的外科醫生一直是相關治療的先驅，出生在患者的一側[1]。作為證據，到目前為止，已有九名外科醫生獲得了諾貝爾獎[2]。外科實踐的核心是患者以及如何治療他們。外科研究的核心是相同的，這就是為什么研究本質上依賴于臨床實踐[9]，但在這兩個領域實現靈活性是具有挑戰性的。在短時間內獲得技術技能的壓力可能會阻礙其他學術活動（例如臨床研究）的發展，因為后者甚至可能被視為獲得外科學習曲線的障礙[8，9]。有證據表明，外科醫生已經開始認為研究不是其作用的一部分，并且已經描述了外科醫生出版物的減少，以及外科研究的資助申請[5，8]。此外，在美國進行的一項調查顯示，68%的從事學術角色的外科醫生樣本不相信在當前條件下外科醫生可以成為成功的基礎科學研究人員[8]。效率概念已被納入衛生系統，因此，臨床活動的重點已從個性化、人性化和以護理為中心的醫學轉向有效的解決問題的醫學。同樣的概念也適用于臨床研究。批判性分析和自由思考的時間有限，因為每天申請研究基金的時間有限，一旦獲得，就向金融機構展示結果。獲得經濟資源進行調查是一項艱難而耗時的活動。從2003年到2013年，美國國立衛生研究院（NIH）外科部門的資金減少了19%，雖然非手術申請有所增加，但與手術相關的申請量保持穩定[11]。研究和學術活動非常耗時，似乎沒有得到很好的重視[1]。因此，毫不奇怪，當試圖獲得外科醫生的“工作與生活”平衡時，這兩項活動經常被駁回[9]。如前所述，外科醫生參與出版物數量已經減少。直到20世紀50年代，外科醫生占《新英格蘭醫學與外科雜志》上發表的內容的近一半，在20世紀最后四分之一期間達到10%[12]。已經報告了進行研究的局限性。從衛生機構來看，在盡可能多地獲利方面存在很大的壓力，而缺乏經濟激勵和時間來發展學術生涯[8]。外科研究的方法障礙 與任何調查一樣，對將要觀察或測試的干預措施的正確定義至關重要。任何新的或已知的干預措施都必須進行描述，詳細和標準化，以減少偏倚。手術干預被認為是復雜的程序[13]，其中專業人員（例如外科醫生，麻醉師），環境（緊急或選擇性手術），患者和可用工具可能直接影響結果本身及其測量方式[10]。此外，從藥物治療到人員護理的術后治療也會對手術結局產生重大影響[6，10，13]。在這種情況下，手術技術的標準化是困難的。由于藥物和治療在到達公眾之前需要通過許多“安全檢查點”，因此任何新的手術干預遲早都必須在患者中進行測試[14]。雖然外科技術正在發展，但其大部分初始評估都是零星進行的，并且在已經形成學習曲線時對其進行正式評估。因此，外部有效性是不確定的[6]。這就是為什么大多數時候，關于外科手術的證據是在手術已經被廣泛但非正式地接受之后[7]。盡管小型臨床系列和非隨機對照試驗不是最高質量的證據，但它們似乎是注冊新手術或不斷發展的手術的中長期影響的必要階段[14]。在英國（UK），IDEAL建議是為了幫助對外科手術發現或新技術進行適當的評估[14]。它由5個連續的階段組成：創新，開發，探索，評估和長期研究。在第2b階段（探索）期間，當大部分程序已經確定時，鼓勵開發一項小型前瞻性非隨機試驗，甚至一項小型隨機對照試驗（RCT）。下一步是“評估”，將長期有效性與當前的金本位進行比較。在這個階段，隨機對照試驗可能是基礎性的，但并非所有干預措施都容易受到這種模型的測試，在某些情況下，它可能是不負責任或不必要的[15]。由于IDEAL框架的使用和報告自開發以來一直被認為是“次優的”，因此最近提出了第1階段，2a，2b和4階段的清單，以便通過IDEAL步驟改善手術創新的良好報告[16]。關于外科研究中的障礙，我們認為值得一提的是：應用隨機對照試驗設計的困難，學習曲線在數據和結果解釋中的作用，偏倚管理策略和外科研究中的盲法。關于倫理問題，還將討論治療性誤解，安慰劑使用以及對生物和人類的實驗。手術中的隨機對照試驗 隨機對照試驗被認為是評估已確定干預措施的安全性和有效性的金標準，盡管它們并不總是合適或必要的（例如，當干預的規模效應足夠大時），但它們仍然是高質量證據的基礎[4，15，17]。然而，在外科手術中進行隨機對照試驗有特殊問題和挑戰[7]，這也許可以解釋為什么在1996-2000年期間，它們只占5種主要外科期刊上發表的論文的3，4%，其中只有44%用于比較不同的外科手術，而其余的則評估了外科患者的藥物治療[17]。 正確的手術方法設計必須調整或考慮手術的復雜性和可重復性，外科醫生的學習曲線，患者的術后管理等等因素。根據技術在給定時間和地點的發展以及確定研究的擬議目標，可以進行探索性，解釋性或實用性試驗[6]。一項探索性試驗旨在探索技術本身發展方面的干預措施，重點關注簡單的短期結果。另一方面，解釋性試驗包括定義明確的干預措施，旨在評估療效，而務實的試驗旨在提高有效性和外部有效性，包括更廣泛的納入標準、外科醫生的專業知識水平和更長的隨訪期[6]。 與外科手術中的隨機對照試驗相關的困難包括難以定義干預措施、決定如何以及何時測量結局以及許多其他因素，包括即使正確進行，也常常存在將其轉化為臨床實踐的障礙[4，6，18]。特別令人感興趣的是學習曲線作為偏見來源的作用，以及盲法或提供“類似”治療時要采取的方法學選擇不僅困難，而且有時不道德。學習曲線及其作用 雖然關于手術中學習曲線的正確定義存在爭議，但它可以理解為外科醫生在執行確定的新技能或程序時獲得靈活性的時期。其發展可以通過手術時間，評估量表以及并發癥的頻率和類型來衡量[18]。必須報告參與確定干預的外科醫生的“學習曲線狀態”，或者至少報告“團隊終身經驗”[6，19]。這可以幫助讀者評估他們的經驗是否與已經暴露的內容相媲美，從而評估預期結果。盡管此事具有相關性，但最近的一項修訂包括2018年發布的200項RCT，發現其中沒有一項在其分析中報告或評估學習曲線的影響[20]。在評估新程序時，這個問題變得更加復雜，因為在整個試驗過程中，專業知識可能會增加[21]。有幾種方法可以管理或減少學習曲線對臨床試驗的影響，從簡單的方法學定義到復雜的統計調整，其中一些已經由Conroy等人討論過[21]。偏見和盲法 偏差被定義為系統誤差，導致測量值與其實際值的偏差。偏倚的來源可以存在于臨床研究方案的任何步驟中，從最初的設計到最終結論的接受[19]，并且它可能損害內部和外部的有效性。如果及時確定，許多偏倚來源是可以避免的，但使用適當的統計工具也可以將其最小化。“盲法”是克服偏見的一種方式，是RCT設計和執行中的相關工具，參與者和研究人員理論上可以“對干預視而不見”，但在手術中盲法的過程尤其困難。由于手術干預會留下身體恥辱感并帶來風險，因此假設如果不給受試者帶來一些風險，就不可能進行完全的盲測[22]。然而，當干預措施和患者具有相似性時，從比較研究中獲得結論是可行的，例如：腹腔鏡與開放方法[6]。已經描述，“非盲法”研究人員傾向于高估干預的效果，這可能會影響研究的內部有效性[22，23]。為了控制這種偏倚來源，建議外部研究人員可以從外部角度幫助結果評估，使用共識定義來報告每個結果。照片和視頻評估也有助于對術中事件和術后結局進行公正的評估[24]。值得注意的是，不到50%的隨機對照試驗報告結果由盲法研究人員測量和登記[20]。道德考慮 外科醫生和研究人員的雙重角色是道德沖突，誤解和危險行為的主要來源，因為“臨床實踐和研究之間的區別可能模糊”[25]。但是，即使通常很難劃清界限，兩者之間的區別也是可能的和可取的。一些作者指出，這里要考慮的要素是目的，方法，風險理由[26]和受益人的差異。如果臨床實踐（更具體地說，手術）總是涉及對個體患者健康的承諾，那么臨床研究的重點是對一群人或對人類本身可能的好處。關于這兩項活動所隱含的價值，雖然其中一些（如非惡意）同時適用于研究和臨床領域，但不應假定所有價值在兩個領域都同樣適用[27]。雖然在理論層面上，差異似乎很明顯，但在實踐層面上，區別似乎并不那么明顯。這產生了雙重角色同意倫理學的常見問題[28，29]，其產生于“臨床任務與以個體患者 - 參與者的最佳利益（仁慈）行事而不造成傷害（非惡意）之間的沖突，以及以適當的嚴謹性追求知識的科學使命”。這些最新方面可能會在雙重角色中產生一些倫理問題：外科醫生 - 研究者可能享有哪些目的？他們必須優先考慮哪些值？我們可以將患者的同意定義為自愿的嗎？簡而言之，我們可以說，雙重角色主要通過三種不同的論點受到批評：（1）它為醫生 - 調查員創造了角色沖突;（2）它可以損害患者 - 參與者同意的自愿性，并且（3）它促進治療性誤解[27]。在以下幾行中，我們將重點討論最后一個論點，我們認為，它恢復了前兩個論點。治療性誤解 臨床醫生-研究人員不能采用完全非臨床研究人員的身份[28]，因此必須定義最佳策略，標準和程序以正式區分這兩個角色。正如米勒所說，“臨床研究和醫療保健之間的倫理顯著差異[...]這意味著認為臨床研究應該受到適用于醫學實踐的相同道德標準的管理是錯誤的“[26]。當包含在研究方案中時，兩種活動之間的界限對于患者來說實際上是無法區分的[30]。“治療性誤解”是描述患者在應用于他們時無法區分研究和醫療行為的概念[31]。換句話說，當參與者不完全理解所接受的干預措施可能會或可能不會報告對他們有益的事實時，就會發生這種情況，但出于研究目的[32]。多種因素可能導致治療性誤解。首先，公眾通常對研究概念的理解很差[33]。患者通常認為實驗性治療幾乎總是成功的[34]，但當它們不是時，它可能會破壞與研究人員和醫療專業人員的信任關系[41]。另一方面，醫生也可能鼓勵患者參與夸大潛在益處并最小化風險的研究，這可能導致偏倚[35]。治療性誤解的主要方面之一，“是對實驗干預直接受益的不切實際的期望”。從倫理學的角度來看，這種現象是適當的知情同意程序的常見威脅，不僅影響患者，還影響臨床醫生[37]，這是患者接受風險干預的主要問題，可能只是為了研究目的而對他/她幾乎沒有影響。當要求參與者/患者同意的人是主治醫生時，問題甚至更大，這種情況可能會影響患者是否參與的意愿[37]，[38]，[39]。 外科醫生 - 患者關系不同于其他從業者 - 患者關系[40]：外科醫生直接靠近患者身體，特別是在手術過程中;手術所代表的“極端”情況可能會產生終生的好或壞后果。因此，這種關系的不對稱助長了利益沖突。第二位研究人員的角色，而不是主治醫生的角色，可能有助于減少簽署許多知情同意書所依據的明顯利益沖突。 另一個重要工具是臨床研究的知情同意：與日常臨床實踐相比，它通常需要更多的信息。在安慰劑對照試驗的背景下，獲得關于外科研究的完全知情同意的要求尤為重要。正如文獻中先前所建議的那樣，患者必須清楚地了解此類研究的設計[41]，手術和安慰劑干預，將要或將要執行的程序以及每個研究所涉及的風險。區分這兩種行為并可能有助于避免治療誤解的其他策略是：“與患者討論研究和醫療實踐之間的差異”;“始終如一地使用'研究'術語”;“將社會利益作為研究的唯一或主要目標”;并解釋說“對研究參與者的益處總是不確定的”[36]。安慰劑和手術 安慰劑是一種模擬藥物治療形式，其中患者認為他/她正在接受積極治療，而他/她沒有。在外科手術中，我們使用這個術語來指代假手術或模仿干預，旨在模仿主動手術。該干預對患者的解剖結構或生理學沒有影響。安慰劑的使用最近受到質疑，但迄今為止，當再次測量干預時，它是控制偏倚的最有效方法之一。安慰劑對照試驗（PCT）包括將新的治療或干預與通常為非活性干預（安慰劑）的對照進行比較。這對于區分主動干預引起的實際效果和主觀效應（由接受干預的期望引起的主觀效應）很有用。 外科手術可能會產生固有的傷害，從小皮膚疤痕到死亡。此外，大多數外科手術都會在患者身體上留下永久性的變化。這使得“手術安慰劑”從倫理學的角度來看是一個爭論的話題。Horng和Miller提出了六個步驟來評估假手術的倫理可接受性：“（1）研究有一個有價值的，臨床相關的問題需要回答;（2）安慰劑對照在方法上是檢驗研究假設所必需的;（3）安慰劑對照本身的風險已降至最低;（4）安慰劑對照的風險不超過可接受的研究風險閾值;（5）安慰劑控制的風險是合理的，因為可以獲得有價值的知識;（6）在知情同意過程中充分披露和授權了安慰劑對照管理中涉及的誤導性“[43]。關于這類研究，只有三分之一報告降低患者風險的策略，并且通常沒有報告有關干預和安慰劑組風險的信息水平。 必須謹慎評估在隨機對照試驗中使用安慰劑的風險和益處。如果干預是相關的，并且不可修改以根據當前的金標準進行測試，則可能需要使用“手術安慰劑”[45]。其次，如果要使用安慰劑，如果研究的益處明顯高于安慰劑手術可能產生的后果，則風險最小是可以接受的[46，47]。最后，如果使用“手術安慰劑”，則只應包括低風險手術候選者，使用低風險麻醉干預，并且僅由實驗外科醫生進行。 考慮到上述論點，我們可以說“假手術並不是不道德的，因為它使患者面臨醫療福利無法補償的風險”[26]。為了解決其道德問題，我們必須根據臨床研究的倫理要求對其進行評估，確保與藥理學試驗中使用的質量標準相同，以防止濫用或程序偏倚，并且主要是確保患者安全。在這方面，“使用安慰劑和雙盲對照組將提高證據的可靠性”[49]。從這個意義上說，一些作者提出了一個“普通假手術評估流程圖”，這可能有助于評估該手術的倫理方面。手術中的動物實驗？ 雖然動物實驗在藥物治療和干預中是有爭議的問題[50]，但它一直是外科手術的基本支柱，在向新手術技術的過渡中起著重要作用，也是教授復雜手術的方法[51，52]。來自動物模型實驗的既定程序技術的一些歷史例子包括12世紀用山羊進行氣管切開術的實驗的Ibn Zuhr[53]，阿爾伯特·斯塔爾和他的研究，導致狗二尖瓣假體的發展，或減肥手術技術，如垂直胃成形術和胃旁路術。，最初也在狗和豬身上發展[54]。動物實驗仍然發揮主要作用的領域之一是移植研究，由于移植作為復雜的生物模型的價值，已經進行了許多動物實驗并將繼續下去[55，56]但是由于動物實驗代表了一種有用的工具，它也意味著對方法學和倫理學問題的挑戰[57].從方法學觀點來看，在評估是否必須在動物模型中證明干預時，異質性、對臨床世界的不確定性轉移和動物福利是相關因素。 關于倫理問題，動物福利在學術和公共文獻中逐漸引起人們的興趣。在進行實驗研究時，必須確保動物的護理和福利，道德委員會現在必須在開始協議之前批準任何動物研究。在與手術相關的研究中，疼痛管理是特別關注的問題，外科醫生必須考慮到這一點，因為干預措施可能會對介入的動物造成痛苦。問題在于，在夸大/不必要的疼痛和純粹的不適之間仍然存在模糊的界限，即使在獸醫界，關于它的文獻也很少[57]。疼痛會影響生命體征，炎癥反應，口服攝入和其他可能影響干預本身整體效果的行為;然而，只有少數已發表的研究報告了動物研究的適當疼痛管理。 Russel和Burch在1959年提出了動物研究的3個“Rs”：替換，減少，精煉;用替代方法取代動物研究，減少動物數量，并改進技術以減輕疼痛和不適[58，59]。目前，為了減少動物參與實驗，有各種舉措[60]，盡管可能仍然需要復雜的程序和生物模型，因此需要在生物中進行測試。手術中的自我實驗？ 在外科研究中測試的干預措施通常是由單個外科醫生或一小組外科醫生測試的新程序。關于這種情況以及我們關于學習曲線的討論，哪個部分將對結果產生主要影響？程序本身？外科醫生或外科醫生小組的經驗？在這種觀點下，可以說外科研究有一些“自我實驗”：測試的不僅是程序，還有我執行程序的能力。縱觀歷史，大量的發現甚至諾貝爾獎都歸因于自我實驗[61]，但是當臨床試驗的結果來自單個操作員時，外部有效性是值得懷疑的，這在外科研究中經常發生。因此，重要的是要標準化最少數量的程序，以確保能力，外科醫生/外科醫生小組在學習曲線方面的地位，并詳細描述程序是如何進行的。只有這樣，外科研究才不是“自我實驗”，而是對干預的真正考驗。結論 在外科研究和新手術技術背后的證據方面，還有很長的路要走。這代表著一個機會，也要求外科醫生也成為研究人員。外科研究有其自身的困難和障礙，外科醫生在進行研究方案時也是如此。時間可用性，資金和缺乏研究形成是外科醫生為了承擔更具學術性的角色而面臨的挑戰。治療性誤解，安慰劑的使用以及外科醫生和研究人員雙重角色的利益沖突是必須考慮的倫理問題。關于方法學障礙，進行雙盲試驗的難度，外科醫生的學習曲線對結果的影響以及許多偏倚來源，解釋了為什么獲得高質量的證據對于外科研究來說是困難的。在這種情況下，手術仍將是一門藝術，但作為外科醫生，我們必須期待將手術轉化為循證藝術。?
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