乳腺病理診斷過程中的難點與陷阱之二 —— 乳腺小葉腫瘤及乳頭狀病變

乳腺小葉腫瘤（Lobular neoplasia， LN，包括不典型小葉增生（ALH）和小葉原位癌（LCIS））目前被認為是一類良性疾病，但實際上它們對應著不同程度增加的乳腺癌風險，而小葉原位癌的某些亞型（多形性、和旺熾型）卻又被視為癌前病變建議進行手術處理。乳腺乳頭狀腫瘤的類型較多，是否保留肌上皮不再被視為腫瘤浸潤與否的參考指標。這些與常規認識相悖的觀點不可避免對日常診斷帶來很多的挑戰與困惑。本期由首都醫科大學附屬北京中醫醫院病理科張紅凱主任醫師為我們分享了觀點。

圖1：A：經典型小葉原位癌，腺泡受累擴大（與周圍正常小葉相比擴大或腺泡內增生的細胞>=8個腫瘤細胞），并伴有導管的派杰樣累及，B：顯示E-cadherin染色缺失；C：多形性LCIS,表現為細胞增大突出，D：顯示E-鈣粘蛋白丟失；E：中級別DCIS，F：顯示E-鈣粘蛋白包膜陽性染色;G：旺熾型小葉原位癌,擴張腺泡間間質消失/極少；H：旺熾型小葉原位癌,伴有粉刺針壞死

圖片來源：Expert Rev Anticancer Ther.2020;20(3):205-219 

    乳頭狀腫瘤：是指一類表面被覆不同性質上皮（良性、不典型、惡性，伴或不伴有肌上皮細胞）與其下纖維血管軸心的間質組織一起呈指狀，即乳頭狀突起的一類腫瘤。通常包括導管內乳頭狀瘤、導管內乳頭狀瘤伴DCIS、乳頭狀DCIS、包裹性乳頭狀癌、實性乳頭狀癌、浸潤性乳頭狀癌；除乳頭狀瘤及浸潤性乳頭狀癌外，其余乳頭狀腫瘤如果不伴有浸潤灶，均為原位癌，盡管包裹性乳頭狀癌及實性乳腺癌巢周圍常常缺乏肌上皮細胞的表達。極性翻轉的高細胞癌雖有乳頭狀結構，卻在2019版WHO分類放在少見“涎腺來源腫瘤”中敘述。

    ①導管內乳頭狀瘤：可發生于中央導管內或外周導管內，可單發也可多發；乳頭被覆雙層上皮，常伴有導管上皮增生，也可見大汗腺化生或鱗狀上皮化生；穿刺后可發生出血或梗死；顯著的硬化或纖維化甚至可掩蓋乳頭狀結構。②導管內乳頭狀瘤伴DCIS：當單形性導管上皮增生范圍大于3 mm或超過乳頭狀瘤面積的30%時建議將其診斷為乳頭狀瘤伴有DCIS，小于3mm時稱為乳頭狀瘤伴ADH。高分子量角蛋白（CK14或CK5/6）的缺失有助于不典型增生/原位癌的診斷。增生細胞為高級別時，直接稱之為原位癌；增生的細胞也可以是小葉性腫瘤細胞。③乳頭狀DCIS表現為擴張膨脹的導管內充滿乳頭狀的原位癌細胞，局部可呈實性或篩狀，導管周圍有肌上皮細胞被覆；與乳頭狀瘤伴DCIS的鑒別在于后者至少有部分區域存在可識別的良性乳頭狀瘤結構。④包裹性乳頭狀癌具有厚的纖維包膜（即擴張的導管壁），可呈結節狀腫塊樣生長，增生的腫瘤細胞核常為中低核級，其導管周圍及乳頭內常缺乏肌上皮；ICD-O編碼為8504/2；但對于有高級別腫瘤細胞核或具有高增殖指數或ER/PR/HER2三陰性表達或HER2高表達的包裹性乳頭狀癌，應視為浸潤癌進行處理。⑤ 實性乳頭狀癌內的癌細胞常呈實性增生，腫瘤細胞呈結節狀生長，邊緣較規則，乳頭纖細不易辨認，導管周圍及乳頭內常無肌上皮被覆(圖2-3)，腫瘤細胞常伴有神經內分泌分化，因此也常被稱為神經內分泌或內分泌型導管原位癌。⑥ 浸潤性乳頭狀癌：是具有乳頭狀結構的浸潤癌。這種腫瘤極為罕見。文獻中報告的浸潤性乳頭狀癌實際上多為包裹性或實性乳頭狀癌或卵巢或其他部位轉移至乳腺的乳頭狀癌。

圖2：不同類型的乳頭狀病變：A：導管內乳頭狀瘤，B：CK14顯示正常雙層細胞；C：乳頭狀瘤伴DCIS, D：CK14顯示DCIS中一致性缺失；E：包裹性乳頭狀癌，顯示周圍厚的纖維包膜，F：CK14顯示肌上皮缺失，周圍正常導管對照陽性。

圖片來源：Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219

圖3：實性乳頭狀癌：A:腫瘤呈多結節狀，有纖細纖維血管軸心，伴有粘液變性，邊緣光滑；B:CgA染色陽性。

圖片來源：https://www./topic/breastmalignantsolidpapillarycarcinoma.html

圖4：乳腺小葉原位癌A、C、E（HE）；BE-cadherin 弱、不完整胞膜陽性，放大圖為正常導管對照；D：E-cadherin 異常、完整胞膜陽性；F：E-cadherin 異常、胞漿陽性 

圖片來源：Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2016-0421-RA

圖5：粗針穿刺針道部位反應性增生的纖維結締組織中可見移位的上皮細胞：A：移位的腫瘤細胞；B：移位的上皮細胞，針道邊緣有較多中性粒細胞；C：導管內乳頭狀瘤移位于淋巴管，針道內見顯著出血；D：導管內原位癌細胞移位，針道內見纖維母細胞增生。

圖片來源：Arch Pathol Lab Med (2005) 129 (11): 1465–1469

參考文獻：

1.Kim WG, Cummings MC, Lakhani SR.Pitfalls and controversies in pathology impacting breast cancer management.Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219.

2.Ginter PS, D'Alfonso TM. Current Concepts in Diagnosis, Molecular Features, and Management of Lobular Carcinoma In Situ of the Breast With a Discussion of Morphologic Variants. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(12):1668-1678.

3. Nagi C, Bleiweiss I, Jaffer S.Epithelial displacement in breast lesions: a papillary phenomenon.Arch Pathol Lab Med. 2005;129(11):1465-1469.

4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: Breast Tumours, 5th Edition, 2019.