重癥患者的腸道微生物

最后一個知道的 2022-09-23 發布于河南

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嚴重疾病會改變腸道微生物群，導致微生物多樣性喪失和病理生物群的誘導。操縱腸道微生物組為ICU患者提供了一種潛在的治療方法。

腸道微生物組由腸道內多樣、強健的微生物群落組成，通過宿主與環境的相互作用進行修改。越來越多的研究將微生物組的改變與維持健康和疾病的病理生理學聯系起來。危重病也不例外。鑒于缺乏針對重癥患者宿主反應的治療，加上ICU中微生物組的病理改變，直接針對腸道微生物組的治療成為危重患者治療的潛在途徑。

健康人群的腸道微生物群

腸道微生物組由占據腸腔的所有微生物（細菌、真菌和病毒）組成。腸腔中的細菌數量與人體內的細胞數量相等。甚至在出生前就開始建立微生物群，并由每一個宿主與其環境的相互作用形成。隨著宿主的發展，每個人都有一個基本的細菌比例和多樣性，主要是類桿菌和厚壁菌的系統發育家族。這些細菌中的絕大多數作為共生生物，幫助宿主吸收營養和生產維生素，同時幫助維持腸細胞、免疫功能和多樣性。細菌產品對人類健康有著深遠的影響。一組特別重要的代謝物是短鏈脂肪酸（SCFA）。這些細菌發酵產物存在于腸道內腔內，用于微生物群與宿主之間的信號傳遞，并可作為腸上皮細胞的能量來源。

微生物組健康的決定因素在很大程度上與其保持微生物多樣性和以互利的方式適應宿主環境的能力有關。早期微生物多樣性迅速擴大，隨后大部分生命相對穩定。宿主內的細菌多樣性（α多樣性）和微生物種群的獨特性與正常的腸道功能和健康相關。隨著年齡的增長，類桿菌種群的減少、高度多樣性和獨特性以及稀有細菌分類群的維持都與全因死亡率的提高有關。

危重病患者的腸道微生物群

腸道微生物多樣性和穩態的破壞與疾病有關。腸道微生物群已被證明與多種慢性疾病狀態有關。糖尿病、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病甚至癌癥治療都受到微生物組的影響。

值得注意的是，危重病與微生物組的急性變化有關。宿主和腸道微生物群之間的共生關系既受疾病本身的影響，也受ICU因其他原因實施的治療的影響。這導致共生微生物群的特征發生變化，對宿主有害，全球稱為病理生物群。病理生物群落的特點是缺乏總體微生物多樣性，主要共生生物喪失給致病性變形細菌門中的微生物。危重疾病環境中正常微生物群落的崩潰幾乎立即開始。強大的多樣性很快被超低多樣性病原體所取代，這些病原體可以感知宿主壓力并上調其毒力因子。向這種低多樣性腸道變形菌群（大腸桿菌、假單胞菌屬、克雷伯菌屬）的過渡與ICU患者的高發病率和死亡率相關。這些變化的機制是多因素的。危重病本身會引起微生物組的快速變化，這在創傷患者和臨床前模型中都可以看到。不幸的是，ICU管理的許多組成部分也間接地對微生物群產生不利影響。在危重病中開始的治療中，已顯示出改變微生物組的部分治療包括抗生素、血管升壓藥（可改變內臟血流量）、質子泵抑制劑、阿片類藥物和營養途徑/缺乏。

隨著細菌數量的丟失，它們的代謝產物也隨之丟失。危重患者的糞便SCFA水平降低。膿毒癥期間，產生SCFA的常駐微生物的損失可能具有多重影響。SCFA的缺失可能導致膿毒癥引起的腸道通透性增高，這與膿毒癥死亡率增加有關。微生物群衍生的SCFA還通過調節性T細胞向局部免疫系統發出信號，在感染期間提供保護作用，從而調節粘膜炎癥。此外，在小鼠肺炎模型中，腸道微生物群的抗生素消耗導致肺炎克雷伯菌肺炎的更高死亡率，當給予動物口服SCFA補充劑時，這種情況發生逆轉。

盡管危重疾病會引起微生物組的變化，但腸道微生物組的基線組成也在宿主對感染的反應中發揮作用。腸道微生物組通過恒定的界面和沿管腔邊界取樣形成粘膜免疫系統的組成。這種相互作用促進了對共生生物的免疫耐受，同時也為免疫系統的病理入侵做好準備。特定細菌的存在可直接改變免疫功能以應對嚴重疾病，并可能改變ICU死亡率。我們最近在一個多微生物腹腔內敗血癥的小鼠模型中證明了這一點，使用了來自不同供應商的基因相同的動物。盡管具有相同的基因組成，但具有不同微生物組的小鼠在敗血癥的存活率上有顯著差異，具有更復雜基線微生物組的小鼠死亡率有所提高。這與微生物組更加多樣化的動物中效應細胞和中央記憶T細胞的增加有關。當這些動物被共同飼養三周后，所有動物都產生了類似的微生物組（因為老鼠吃彼此的糞便），免疫和死亡率差異消失。

腸道微生物組耐受性和建立共生定植的反饋回路的一部分是通過粘膜免疫球蛋白，特別是IgA。腸道微生物群誘導IgA的產生，這種免疫球蛋白能夠與病原體結合，防止其與粘膜表面結合以預防疾病，并允許共生生物增殖。這種IgA誘導對腸腔中存在的細菌具有特異性，在危重疾病中具有保護作用。暴露于變形菌門細菌的小鼠，產生更多針對這些致病細菌的IgA，并防止腹腔內敗血癥。

微生物組的操作

由于其在介導危重病死亡率方面的假定作用，該微生物組最近被提議作為ICU治療的潛在目標，試圖將腸道失調恢復到正常的體內平衡。已經研究了許多不同的方法來處理微生物組，包括a）益生菌，b）益生元，c）糞便微生物移植（FMT），d）腸內營養和e）選擇性消化道凈化（SDD）。益生菌是一組共生細菌，在各種疾病狀態（包括嚴重疾病）下可能有益于腸道和系統健康。已經進行了多項研究，評估益生菌在ICU中的影響。對近3000名成人危重患者使用益生菌和合生元進行的30項研究的薈萃分析表明，使用益生菌治療的呼吸機相關肺炎減少，死亡率、住院時間或腹瀉率無變化。與合生元（益生菌和益生元的組合）相比，益生菌似乎具有特定的益處，盡管合生元的數據有限。不幸的是，這些研究中存在著顯著的異質性，因為對于給藥的細菌類型、給藥時間或劑量，研究之間沒有標準的協議。此外，可能存在這樣的基線患者間內源性微生物組變化，因此很難從頭知道哪種益生菌方案可以提供益處，以及這種益處是否會持續。此外，ICU患者，特別是膿毒癥患者，服用抗生素，這將同時消除感染細菌和益生菌，限制他們移植和建立體內平衡的能力。綜上所述，這些擔憂以及研究益生菌和危重疾病的潛在發表偏倚限制了可以得出的結論。還值得注意的是，在理論上考慮將任何細菌接種到接受治療的患者身上。最近的一份出版物利用基因組學和流行病學證據證明，作為益生菌膠囊給予腸道給藥的鼠李糖乳桿菌GG最終導致6名ICU患者發生菌血癥。這些令人擔憂的發現應該讓臨床醫生在給危重患者服用益生菌之前暫停，而無需額外的高質量數據支持其使用。

另一種策略涉及益生元。益生菌含有活細菌，而益生元是不易消化的產品，旨在促進腸道有益微生物的生長。已經研究過的最常見的益生元是膳食纖維。纖維為產生SCFA的細菌提供燃料來源，并促進屏障功能的改善。在食用高脂肪、高碳水化合物飲食后，飲食中添加纖維的動物顯示出較少的粘液層缺陷。在膿毒癥動物模型中，與低纖維或正常纖維飲食相比，給予高纖維飲食預處理的小鼠存活率有所提高，這與整體炎癥的減少有關。此外，一項針對20名接受廣譜抗生素的ICU患者的小型試點研究隨機分為接受腸內纖維或無纖維治療，結果顯示，SCFA產生菌增加，SCFA水平升高。總之，這證明了纖維（或其他益生元）對危重患者的潛在益處，但在進行以患者為中心的大型研究之前，這種方法應被視為實驗性的。

另一種選擇細菌種類或促進微生物生長的方法是移植完整的腸道微生物組。糞便微生物群移植（FMT）是一種將健康供者糞便中的內容物（液體或膠囊形式）移植到帶有患病微生物群的宿主的腸道中的技術，其目的是恢復微生物多樣性，進而恢復宿主代謝，增強宿主免疫力，并防止病原菌重新定居。FMT最常用于難治性艱難梭菌感染（CDI）。初始CDI的主要治療仍然是口服抗生素。然而，盡管進行了治療，高達25%的初始CDI仍會有第二次發作，抗生素治療在復發性CDI中往往無效。多個傳染病協會建議采用FMT治療多發性復發性或難治性CDI，研究表明FMT后CDI的完全緩解率在77%至100%之間。隨著FMT在CDI中的成功，這導致了在ICU中給予FMT的興趣增加。文獻僅限于ICU難治性膿毒癥和大量腹瀉患者的病例報告，但在這方面取得了一些成功。ICU中潛在FMT有效性的潛在機制是多因素的，包括恢復產生SCFA的細菌，刺激免疫力以提高病原體清除率。在細菌性腹膜炎的動物模型中，小鼠在FMT后以干擾素調節因子3依賴性方式從敗血癥中獲救。這些發現與產丁酸類桿菌門的增加有關。在ICU中使用FMT存在多個障礙，必須克服這些障礙，然后才能使治療從目前的實驗狀態轉變為實驗狀態。首先，很大比例的ICU患者正在接受抗生素治療，任何抗生素的使用都會改變任何移植的細菌，從而縮小可能受益于FMT的人群。此外，關于糞便供體、劑量或給藥途徑，沒有統一的商定標準。此外，有兩例報告稱，多重耐藥微生物進入接受FMT的非ICU患者的血液，其中一例是致命的。考慮到大多數ICU患者由于病情危重和ICU內菌血癥風險增加而受到免疫抑制，這就強調了ICU內開展良好FMT研究的必要性。

營養也有可能改變微生物組。在健康的宿主中，營養直接改變微生物組成，對維持健康起著重要作用。在ICU中，腸內途徑是出于多因素原因（包括改善腸道微生物組內健康狀況和減少細菌移位的可能性）的首選營養管理方法。不幸的是，并非所有患者都能夠利用其腸道進行繼發于疾病狀態或腸道程序的營養吸收，因此，如果預計腸道無法進食的情況將持續數天，則必須使用腸外營養。腸外營養通過緊密連接蛋白下調和促進蛋白細菌生長導致腸道促炎狀態，導致上皮屏障功能障礙。

雖然益生菌、益生元、FMT和營養品在目標是增加有益微生物菌群的意義上有一些共同點，但SDD采取了相反的方法，試圖減少腸道微生物群中的有害或致病細菌。SDD已被廣泛研究，并在低抗微生物耐藥性環境中的多個隨機試驗中提高了死亡率。相比之下，一項隨機對照試驗對ICU中8000多名患者進行了機械通氣治療，并伴有中高水平的抗生素耐藥性，但未顯示改良型SDD（無4天的靜脈抗生素療程）、選擇性口咽去污或洗必泰漱口液有任何益處。最近對41項試驗和11000多名患者進行的薈萃分析得出結論，局部預防治療僅可能降低機械通氣患者的呼吸道感染，但不會降低死亡率，而局部和全身預防相結合則可降低兩者。盡管數據通常不支持SDD導致抗藥性增加，但仍有人擔心故意改變微生物菌群可能導致微生物耐藥性，這限制了SDD在大多數國家的使用。

結論

將腸道微生物群作為治療目標的想法已不再新鮮。盡管這種方法在概念上具有吸引力，但要將其轉化為床旁常用的方法，仍有許多障礙需要克服。這些障礙包括確定最佳方法在正確的患者群體中，使用正確的劑量和給藥途徑來改變微生物組。抗生素和其他直接改變危重患者微生物組的藥物的普遍使用，以及免疫抑制患者腸道屏障功能惡化的事實，使這一情況更加復雜耳鼻喉科人群對重癥監護病房的微生物組操作具有獨特的風險。盡管存在諸多障礙，但越來越多的研究表明，腸道微生物組可能是重癥監護病房一個很有希望的治療靶點，微生物組研究的前景是光明的。

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