詳解2022諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：他創(chuàng)立了一門全新學(xué)科，揭示人類因何獨一無二

人類一直對自己起源深深著迷。我們從哪里來，我們與地球上此前的生物有什么關(guān)系？是什么讓我們——智人（Homo Sapiens）——與其他古人類不同？

斯萬特·帕博通過他的開創(chuàng)性研究，完成了一件看似不可能的事情：對人類已經(jīng)滅絕的親戚尼安德特人的基因組進行測序。他的另一個震驚世人的成果是，發(fā)現(xiàn)了一個以前不為人知的古人類：丹尼索瓦人。帕博還發(fā)現(xiàn)，在大約 7 萬年前從非洲遷徙出來之后，從這些現(xiàn)已滅絕的古人類到智人身上已經(jīng)發(fā)生了基因轉(zhuǎn)移（gene transfer）。這種古老的基因流動對當(dāng)今人類仍然具有生理意義，例如可以影響我們的免疫系統(tǒng)對感染的反應(yīng)。

帕博的開創(chuàng)性研究催生了一門全新的學(xué)科——古基因組學(xué)（paleogenomics）。通過揭示現(xiàn)今人類和已滅絕人類的遺傳差異，他的發(fā)現(xiàn)為人類探索自身的獨特之處奠定了基礎(chǔ)。

我們從何而來？

自古以來，人類就對自身的的起源，以及究竟什么使我們與眾不同產(chǎn)生了興趣。古生物學(xué)和考古學(xué)對人類演化的研究非常重要。研究證據(jù)表明，解剖學(xué)上的現(xiàn)代人類——智人大約在 30 萬年前首次出現(xiàn)在非洲，而我們最親近的親戚尼安德特人則在非洲以外發(fā)展，并在大約 40 萬年前至 3 萬年前居住在歐洲和西亞，之后便滅絕。大約 7 萬年前，智人群體從非洲遷移到中東，并從那里遷徙散播到世界其他地區(qū)。因此，智人和尼安德特人在歐亞大陸的大部分地區(qū)共存了數(shù)萬年。但是，對于我們與已滅絕的尼安德特人的關(guān)系，我們了解多少呢？基因組信息也許能提供線索。到 1990 年代末，幾乎整個人類基因組都實現(xiàn)了測序。這是一項相當(dāng)偉大的成就，使得隨后對不同人群之間的遺傳關(guān)系的研究成為可能。然而，研究當(dāng)今人類與已滅絕的尼安德特人之間的關(guān)系，須要對從古代標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的基因組 DNA 進行測序。

看似不可能的任務(wù)

在斯萬特·帕博職業(yè)生涯的早期，他對利用現(xiàn)代遺傳方法研究尼安德特人 DNA 的可能性著了迷。然而，他很快意識到了極端的技術(shù)挑戰(zhàn)。因為隨著時間的推移，DNA 會遭受化學(xué)修飾并降解成短片段。幾千年后，只剩下微量的 DNA，剩下的部分被細菌和當(dāng)代人類的 DNA 大量污染（圖 1）。作為演化生物學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)艾倫·威爾遜（Allan Wilson）的博士后，帕博開始開發(fā)研究尼安德特人 DNA 的方法，這項工作持續(xù)了幾十年。

1990 年，帕博被慕尼黑大學(xué)聘為教授，繼續(xù)研究古 DNA。他決定分析來自尼安德特人線粒體——細胞中含有 DNA 的細胞器——的 DNA。線粒體基因組很小，只包含細胞中遺傳信息的一小部分，但每個細胞中有數(shù)千個拷貝，這增加了研究成功的機會。帕博通過他改進的方法，設(shè)法從一塊 40 000 年前的骨頭中測序了一段線粒體 DNA，我們得以首次獲得已滅絕的人類近親的 DNA 序列。與當(dāng)代人類和黑猩猩的比較表明，尼安德特人是遺傳上與眾不同的物種。

給尼安德特人的基因組測序

由于對線粒體中的基因組進行分析帶來的信息十分有限，帕博之后承擔(dān)起了對尼安德特人的核基因組進行測序的巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)時，他在德國萊比錫獲得了創(chuàng)建馬克斯·普朗克演化人類學(xué)研究所的機會。在這個新的研究所內(nèi)，帕博和他的團隊不斷地改進從古人類的骨遺骸中分離和分析 DNA 的方法。通過借助新興的技術(shù)，他們使 DNA 測序的效率顯著提高。帕博還聘請了幾位重要的合作者——專精于群體遺傳學(xué)和高級序列分析。他的努力獲得了成功。帕博完成了這項看似不可能的任務(wù)，并在 2010 年發(fā)布了第一個尼安德特人的基因組序列。比較分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約 80 萬年前。

帕博和同事現(xiàn)在已經(jīng)可以分析尼安德特人和來自世界各地的現(xiàn)代人類之間的關(guān)系了。比較分析表明，比起居住在非洲的現(xiàn)代人類，歐洲或亞洲的現(xiàn)代人類的 DNA 與尼安德特人的 DNA 更相似。這意味著在數(shù)千年的共存過程中，尼安德特人和智人相互雜交。具有歐洲或亞洲血統(tǒng)的現(xiàn)代人類大約有 1%-4% 的基因組來自尼安德特人（圖2）。

一個激動人心的發(fā)現(xiàn)：丹尼索瓦人

2008 年，科學(xué)家在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中發(fā)現(xiàn)了一塊 4 萬年前的指骨碎片。這塊骨頭中含有著保存異常完好的 DNA，帕博帶領(lǐng)的研究團隊對其進行了測序。他們發(fā)現(xiàn)與來自尼安德特人和當(dāng)今人類的所有已知的序列相比，該 DNA 序列是獨一無二的。帕博發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的古人類，并命名為丹尼索瓦人。比較分析顯示，與來自世界不同地區(qū)的當(dāng)代人類的序列相比，丹尼索瓦人和智人之間也發(fā)生了基因流動。這種關(guān)系首次出現(xiàn)在美拉尼西亞和東南亞其他一些地區(qū)的人群中，那里的人攜帶有 6% 的丹尼索瓦 DNA。

帕博的發(fā)現(xiàn)使我們對人類的演化史有了全新的理解。在智人遷出非洲時，至少有兩個彼時已滅絕的古人類種群曾居住在歐亞大陸。尼安德特人曾居住在歐亞大陸西部，而丹尼索瓦人居住在東部。在智人向外擴張和向東遷徙期間，他們不僅與尼安德特人相遇并雜交，而且還曾與丹尼索瓦人雜交。（圖3）

古基因組學(xué)及其相關(guān)性

由于這些開創(chuàng)性研究，斯萬特·帕博建立了一個全新的科學(xué)學(xué)科——古基因組學(xué)。在最初的發(fā)現(xiàn)之后，他的團隊已經(jīng)完成了對來自已滅絕人類的其他幾個基因組序列的分析。帕博的發(fā)現(xiàn)提供了一種獨特的資源，能被科學(xué)界廣泛使用，以更好地理解人類的演化和遷徙。這些用于 DNA 序列分析的、新型強大方法表明，古人類也可能與非洲的智人出現(xiàn)過基因融合。然而，熱帶氣候加速了古 DNA 的降解，因此目前還沒有對非洲已滅絕古人類的基因組進行測序。

由于斯萬特·帕博的發(fā)現(xiàn)，我們得以了解，來自我們已滅絕的近親物種的古基因序列，影響了當(dāng)今人類的生理機能。一個具體的例子是在現(xiàn)在人類中存在的丹尼索瓦人的 EPAS1 基因，它賦予了個體在高海拔地區(qū)生存的優(yōu)勢，并且在當(dāng)今生活在西藏的人中很常見。另一個例子是，尼安德特人的基因影響了我們對不同類型的感染產(chǎn)生免疫反應(yīng)的方式。

是什么讓我們成為獨一無二的人類？

創(chuàng)造復(fù)雜文化、先進的發(fā)明和形象藝術(shù)是智人的獨特能力，此外他們還能跨越開闊的水域遷徙到我們這顆星球的各個地方（圖 4）。尼安德特人采取群居生活，并且擁有更大的大腦（圖 4）。他們也使用工具，但這些工具在數(shù)十萬年的時間里基本沒有改進過。帕博的開創(chuàng)性工作確定了智人與我們最近的已滅絕近親之間的遺傳差異，我們才知道他們之間有何不同。正在進行的密集研究側(cè)重于分析這些差異的功能性影響，最終目標(biāo)是解釋是什么讓我們成為獨一無二的人類。

圖 4. 帕博的開創(chuàng)性工作為解釋是什么讓我們成為獨一無二的人類，奠定了基礎(chǔ)。