抗衰老神藥來了？Nature子刊：青壯年時短期服用雷帕霉素，可獲得終身抗衰老效果|雷帕霉素|PMID...

近年來，隨著全球老齡化的加速，世界各國紛紛掀起了一股抗衰老研究的熱潮，各種抗衰老藥物和療法也相繼被發(fā)掘。

近日馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所的研究人員，在《自然-衰老》刊登出他們有關(guān)雷帕霉素最新研究成果：Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy。該項研究發(fā)現(xiàn)果蠅與小鼠在成年前期服用雷帕霉素，與終身長期服用的延壽抗衰效果相同，對于壽命的延長效果相似。

研究人員首先對果蠅服用雷帕霉素最佳時間段開展考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在成年開始的第1~30天時間段服用時（以交配完成的當(dāng)天作為成年第1天，以下簡稱短期組），果蠅的壽命延長效果均高于其他時間段，而且與終身長期服用（從交配完成到死亡為止，以下簡稱長期組）的壽命延長效果相當(dāng)。

圖1. 雷帕霉素不同給藥時間段對于果蠅壽命的影響

果蠅短期組雷帕霉素的攝入時間段約為長期組的1/3，但是二者效果卻相當(dāng)，這是為何呢？

研究人員開始初步在機制層面深入探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期組在前期30天攝入雷帕霉素可以起到長期降低TORC1（其表達被抑制，代表著抗衰作用增強）活性的作用。在第30天，兩組果蠅的大腦、肌肉、脂肪組織、腸道TORC1表達水平相同，均顯著低于對照組。TORC1表達降低的原因在于短期組攝入雷帕霉素使得腸道細(xì)胞自噬增加，長期組觀察到溶酶體增加，而不增加自噬小體，引發(fā)自噬流。

圖2. 雷帕霉素成年初期短暫攝入與長期攝入在提升果蠅壽命、保護腸道健康上的影響

已有研究表明Atg1過度表達會導(dǎo)致果蠅自噬發(fā)生，在本研究中短期組在停止給藥后的1～15天，腸道上皮細(xì)胞Atg1均過度表達，持續(xù)性下調(diào)了 Ref-2-P 。Atg1過度表達延長了果蠅壽命，同時減少了因為衰老導(dǎo)致的腸道完整性損傷。

圖3. 短期Atg1過度表達可誘導(dǎo)果蠅持久自噬激活、延壽

接著為了探明是否因為組蛋白表達增加，而使得雷帕霉素能夠延長壽命。研究人員分別對短期組、長期組的組蛋白H3 表達分析，結(jié)果表明長期組內(nèi)組蛋白H3是增加狀態(tài)，但是在短期組停止攝入15天后就恢復(fù)到對照組水平，說明組蛋白表達的增加并不是短期組延壽的原因。

圖4. 短期攝入雷帕霉素對自噬、延壽、腸道屏障功能的影響

為了查明短期增壽原因，找到雷帕霉素的調(diào)控者，研究人員開展了蛋白組學(xué)分析。蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果：與短鏈脂肪酸代謝、碳水化合物代謝、溶酶體α-甘露糖苷酶相關(guān)的蛋白含量上調(diào)。使用RT–qPCR技術(shù)開展差異物質(zhì)篩選，結(jié)果得知溶酶體-甘露糖苷酶（LmanV）的mRNA表達水平顯著上調(diào)。

上述篩選結(jié)果使得研究人員思考：LmanV是否才是雷帕霉素短期作用的關(guān)鍵，因為該酶與溶菌酶共同作用，推動細(xì)胞自噬，延緩腸道老化。研究人員緊接著使用RNAi技術(shù)沉默該基因表達，結(jié)果短期組的延壽效果，腸道衰老改善等都不再出現(xiàn)。當(dāng)在無雷帕霉素攝入果蠅成年前期，過度表達該基因時，果蠅腸道老化病理表現(xiàn)減少，LmanV含量與長期組相同。以上結(jié)果說明，雷帕霉素短期作用的關(guān)鍵的確是LmanV，通過LmanV引發(fā)自噬、改善腸道健康。

最近多篇研究表明哺乳動物小腸溶酶體分泌產(chǎn)生自噬作用，也是維護腸道健康重要手段。 分泌自噬在應(yīng)對感染時會激活產(chǎn)生自噬蛋白Atg5、Atg16L1。研究人員也關(guān)注到了這一點，探究分泌自噬作用是否也參與到改善衰老過程，結(jié)果得知短期組與長期組的溶酶體水平均高于對照組。短期組在服用雷帕霉素時，使LmanV、Atg5沉默表達會降低果蠅腸道溶酶體水平。

由此研究人員得知，雷帕霉素通過腸道分泌自噬與LmanV進一步上調(diào)了溶酶體水平。

圖5. 短期雷帕霉素攝入持續(xù)增加LmanV、減少腸道衰老

為了驗證雷帕霉素在哺乳動物短期作用也與長期作用相當(dāng)，研究人員接著在小鼠上開展探究。選擇三批小鼠，分別為對照組、短期組、長期組，短期組在小鼠3~6月（相當(dāng)于人的青壯年時期）攝入雷帕霉素，長期組則是持續(xù)到12月。

結(jié)果得到與對照組相比，短期組與長期組均能顯著降低LBP含量，且二者之間無顯著性差異。對回腸絨毛緊密連接蛋白（TJs）超微結(jié)構(gòu)與含量的檢測，結(jié)果：對照組內(nèi)TJs含量降低、完整性隨著衰老而破壞，電子密度降低，腸道的通透性增加，而短期組與長期組則有著顯著改善，且兩組之間無顯著性差異。此結(jié)果證明雷帕霉素的短期攝入能夠?qū)δc道完整性產(chǎn)生終身積極影響。

圖6. 短期雷帕霉素攝入維持腸道屏障功能和Paneth細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定

此外，短期組中的雷帕霉素改善了衰老相關(guān)的潘氏細(xì)胞形態(tài)學(xué)問題、提升了腸道屏障功能，短期組與長期組改善效果相似，無顯著差異。

綜上所述，雷帕霉素在雌性果蠅成年之后連續(xù)服用30天可以顯著延長壽命，在小鼠3~6月時間段補充雷帕霉素同樣能夠顯著延長壽命。雷帕霉素在延壽的同時還能改善相關(guān)的衰老問題，而且短期攝入的改善效果與終身攝入相同。果蠅上延壽的機制為腸細(xì)胞自噬作用增強，伴隨腸道LManV和溶菌酶水平升高。在小鼠中，雷帕霉素作用機制在于改善TJs含量與完整性、腸道通透性、Paneth細(xì)胞結(jié)構(gòu)和腸道屏障功能。

圖7. 短期雷帕霉素攝入增加了Paneth細(xì)胞中溶菌酶和p62陽性顆粒

本項研究的意義在于為將來研究雷帕霉素對于其他器官系統(tǒng)的衰老，如心血管、免疫、認(rèn)知功能等做基礎(chǔ)，而且對這些課題深入研究將減少雷帕霉素在臨床上使用的副作用、豐富衰老理論。

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撰文｜毛桃 編輯 ｜ 小耳朵