達格列凈、恩格列凈、卡格列凈......SGLT2 抑制劑怎么選？怎么用？

瘋狂的金牛 2022-11-04 發布于廣西

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鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑是一種新型降糖藥。

SGLT2 抑制劑的研發起源于 1835 年法國化學家從蘋果樹皮中分離的根皮苷。在過去的十年中，出現多種 SGLT2 抑制劑，這些藥物包括達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、伊格列凈（Ipragliflozin）、托格列凈（Tofogliflozin）、魯格列凈（Luseogliflozin）、瑞格列凈（Remogliflozin）和索格列凈（Sotagliflozin）等^[1]。

目前，在我國上市臨床應用的主要有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈和艾托格列凈。

目前國內外研究表明，該類藥物不僅僅用于降血糖，EMPA-REG OUTCOM、CANVAS 和 DECLARE-TIMI58 三項 CVOT 研究 ^{[2 ~ 4]}均表明 SGLT2 抑制劑對糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是降低心衰住院風險。

因此，目前將 SGLT2 抑制劑的應用轉向心衰治療領域，為心衰的治療提供了新選擇。最新的心衰指南/專家共識均把該類藥物列入首選治療藥物之一。

不同制劑的特點比較

圖片來源：《心力衰竭 SGLT2 抑制劑臨床應用的中國專家共識》^[5]

各藥物目前的臨床定位

下述情況中適用（列出的具體藥物經安慰劑對照臨床試驗表明療效顯著）：

（1）推薦合并 ASCVD、經二甲雙胍治療后血糖仍不達標的 2 型糖尿病患者應用恩格列凈、卡格列凈和達格列凈；

（2）推薦合并心衰、經二甲雙胍治療后血糖仍不達標的 2 型糖尿病患者，應用恩格列凈、卡格列凈、達格列凈和艾托格列凈；

（3）eGFR < 60 mL/（min·1.73m²）的患者，推薦應用卡格列凈、達格列凈和恩格列凈；(具體劑量及適用范圍見后文）

（4）對于使用 2 種口服降糖藥 (如二甲雙胍和磺脲類藥物) 血糖仍不達標，但由于某些原因不適合二甲雙胍及胰島素聯合治療的患者，可將本類藥物作為選擇；

（5）對于二甲雙胍及胰島素聯合治療血糖不達標，但禁用 GLP-1 受體激動劑，且增加胰島素劑量會導致體重增加的患者，可將本類藥物作為選擇。

（6）對于采用二甲雙胍后血糖控制不佳，不愿/不能采用注射治療，且體重增加和低血糖風險高的患者，可將本類藥物作為選擇。

備注：不管治療的初始效果如何，多數 2 型糖尿病患者的血糖水平隨病程延長而逐漸升高。因此，多數患者需加用藥物 (加用另一種口服藥或注射藥物，或將治療方案調整為胰島素)。尚不清楚各類聯合用藥方式長期益處及風險有無明顯差別。應根據患者病情的特點、意愿以及經濟承擔能力采取個體化治療。

心/腎領域應用的最新指南共識推薦情況

（1）中國中國心力衰竭中心聯盟專家委員會，2022 年 8 月發表的《心力衰竭 SGLT2 抑制劑臨床應用的中國專家共識》關于 SGLT2i 抑制劑臨床應用推薦地位如下表。

圖源：根據文獻整理

（2）2022 年 4 月加拿大心臟病學會發表的關于 SGLT2i 降低成人心腎風險的實踐建議匯總^[6]。

來源：2022 Canadian Cardiovascular Society Guideline for Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors for Cardiorenal Risk Reduction in Adults[J]. Elsevier Inc. 2022. 4. 21

腎臟結局獲益

有越來越多的試驗評價了 SGLT2 抑制劑使用者的微血管結局。

一篇 meta 分析納入了 3 項重大 CVD 結局的試驗^[7]，發現恩格列凈、卡格列凈和達格列凈抑制了糖尿病腎病的進展（定義為進展至大量白蛋白尿、血清肌酐水平倍增、開始腎臟替代治療，或腎臟疾病引起死亡），在確診 ASCVD 患者或有多項 CVD 危險因素的患者中觀察到類似的作用。

SGLT2 抑制劑減少腎病新發或惡化的機制可能涉及多方面因素，但有人認為主要與其對腎血管的直接作用有關。由于研究的持續時間相對較短，且患者的血糖水平相比安慰劑組僅輕度改善，所以相對晚期腎病減少的原因不太可能是血糖水平降低。

除血糖、心腎的額外獲益

對于糖尿病合并確診 CVD 的患者，SGLT2 抑制劑可能可降低總體死亡率。一篇 meta 分析納入 5 項試驗^[8]，在糖尿病合并 CVD 的患者中比較了 SGLT2 抑制劑 (卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、索格列凈) 和安慰劑，結果顯示，SGLT2 抑制劑降低了全因死亡率 (96/1000 vs 113/1000；OR 0.84，95%CI 0.74-0.96)。

SGLT2 抑制劑可減輕體重。體重減輕似乎可長時間維持。一項針對更長期 (1-2 年)、比較 SGLT2 抑制劑與安慰劑試驗的 meta 分析顯示，SGLT2 抑制劑組患者體重比安慰劑顯著減輕^[9]。

在 2 型糖尿病中的用法用量

（1）卡格列凈

卡格列凈在每日第一餐前口服給藥。初始劑量為一次 100 mg、一日 1 次，對于 eGFR ≥ 60 且需要嚴格血糖控制的患者，根據患者血糖控制情況可增加至 300 mg/d 以達到降糖目標。

對于 eGFR 為 45 ~ 59 mL/（min·1.73m²）的患者，劑量不應超過 100 mg/d。重度肝損害患者不推薦使用卡格列凈。對于輕、中度肝損害患者，無需調整劑量。

（2）達格列凈

2 型糖尿病：起始劑量 5 mg，每日一次，晨服，不受進餐限制。對于需要加強血糖控制且可以耐受 5 mg 的患者，劑量可以增加至 10 mg 每日一次。

心衰：一次 10 mg，一日 1 次，可在一天中的任何時間口服給藥，可空腹或隨餐服用。

不推薦將該藥用于有活動性膀胱癌的患者。對嚴重肝功能降低的患者，推薦起始劑量為 5 mg。目前該藥在有重度肝損害的糖尿病患者中的使用經驗尚不足。

（3）恩格列凈

2 型糖尿病：早晨口服，一日 1 次，可空腹或隨餐服用。起始劑量為 10 mg/d，可增加至一次 25 mg、一日 1 次以達到降糖目標。eGFR 大于 30 但小于 45 mL/(min·1.73m²) 的患者若服用恩格列凈，則劑量不應超過 10 mg。

心衰：一次 10 mg、一日 1 次，可空腹或隨餐服用。

恩格列凈可用于肝損傷患者，但重度肝損害的治療經驗有限，不推薦用于重度肝損害的患者。

（4）艾托格列凈

艾托格列凈是在早晨口服，一日 1 次，可空腹或隨餐使用。起始劑量為 5 mg、一日 1 次。可增加至最大劑量 15 mg、一日 1 次以達到降糖目標（有相關臨床試驗結果支持，但說明書中無此推薦）。

若使用艾托格列凈的患者 eGFR 持續下降至 60 mL/（min·1.73m²）以下，如果用藥原因僅為治療高血糖，則應停藥。

不良反應

泌尿生殖道：（1）感染：女性發生率較高（10 ~ 15%）^[10]；（2）膀胱癌：臨床試驗結果使用達格列凈患者中報道 10 例膀胱癌，還需進一步研究明確。

低血壓：SGLT2 抑制劑可引起滲透性利尿及血管內容量縮小。對于老年患者或者同時接受利尿劑、ACEI 或 ARB 的患者，SGLT2 抑制劑可能引起有癥狀的低血壓。

急性腎損傷：有上市后報告稱在接受卡格列凈或達格列凈治療的患者中出現急性腎損傷，其中一些患者需要住院和透析。在 101 例上報給美國 FDA 可能與 SGLT2 抑制劑有關的急性腎損傷病例中，約有一半發生在啟用該藥的 1 個月內，大多數患者在停用該藥后改善^[11]。部分急性腎損傷患者也許曾有容量不足、低血壓或使用可影響腎臟的其他藥物。尚不清楚這些報道中是否有任何患者已有慢性腎臟病。

骨折：尤其是老年人中僅使用藥物 12 周后發生的骨折，可能是由直立性低血壓導致的體位性頭暈及跌倒所致。SGLT2 抑制劑可能對骨密度也有不利影響。目前報道的卡格列凈發生骨折風險較多。

非高血糖的糖尿病酮癥酸中毒：可能增加非高血糖的 DKA 的風險。如果任何接受 SGLT2 抑制劑的患者出現惡心、嘔吐或不適，應監測其血酮，確診為酮癥酸中毒后應停用 SGLT2 抑制劑。

截肢：與一些口服及注射型糖尿病治療藥物相比，SGLT2 抑制劑 (尤其是卡格列凈) 可能會增加截肢的風險，建議綜合考慮風險謹慎處方。

注意事項

禁忌癥：1 型糖尿病；既往 DKA 病史。

對于基線時腎病較嚴重的患者，SGLT2 抑制劑改善血糖的效果不明顯，治療高血糖時，當 eGFR < 30 mL/（min·1.73m²）時應停用所有 SGLT2 抑制劑。而用于治療腎病時，在通過透析開始腎臟替代治療前，SGLT2 抑制劑對 eGFR ≥ 30 mL/（min·1.73m²）的患者有明確的腎臟益處和持續性腎保護作用。

說明書中對于腎功能不全患者的用藥推薦

初始治療后，應基于耐受情況、不良反應及血糖評估（患者自我血糖監測和/或 HbA1c）決定是否增加劑量（通常在 4 ~ 12 周后）。

在開始使用 SGLT2 抑制劑之前，應評估患者的血容量狀態及腎功能（血清肌酐及 eGFR）。應在開始使用 SGLT2 抑制劑之前糾正低血容量。

? 本文僅供醫療衛生等專業人士參考

策劃 | 戴冬君

投稿 | daidongjun@dxy.cn

參考文獻（上下滑動查看）

[1] Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open 2012; 2.

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[4] Wiviott SD, RazI, Bonaca MP, et al. DECLARE-TIMI58 Investigators.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes [J] . N Engl J Med, 2019, 380(4):347-357.

[5] 中國心力衰竭中心聯盟專家委員會. 心力衰竭 SGLT2 抑制劑臨床應用的中國專家共識 [J]. 臨床心血管病雜志,2022,38(8) : 599-605 .

[6] 2022 Canadian Cardiovascular Society Guideline for Use of GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors for Cardiorenal Risk Reduction in Adults[J]. Elsevier Inc. 2022. 4.21

[7] Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet 2019; 393:31.

[8] Kanie T, Mizuno A, Takaoka Y, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis[J]. Cochrane Database Syst Rev 2021; 10:CD013650.

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[11] Invokana (canagliflozin). US FDA approved product information; Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; May 2016.