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來源：奇點糕 2022-11-24 13:44 抑郁癥是如今最常見的一種心理疾病，根據世界衛生組織（WHO）的統計資料顯示，全球現有超過3.5億的抑郁癥患者，發病率在4.4％左右，并呈逐年上升的趨勢[1]。近幾年受新冠疫情的影響，精神類疾病的患病人 抑郁癥是如今最常見的一種心理疾病，根據世界衛生組織（WHO）的統計資料顯示，全球現有超過3.5億的抑郁癥患者，發病率在4.4％左右，并呈逐年上升的趨勢[1]。近幾年受新冠疫情的影響，精神類疾病的患病人數更是大幅增加[2]。 盡管多數患者經過規范化的心理治療和藥物治療后癥狀得到改善，但仍然有大約30％被診斷為難治性抑郁癥，也就是經兩種或兩種以上化學結構不同的抗抑郁藥、足量、足療程治療后，無效或收效甚微[3]。如何為這一類患者提供有效的治療方案成為了該領域研究者們研究的重要課題。 近年來，從“迷幻蘑菇”中提取出的“新型毒品”裸蓋菇素在治療抑郁癥方面展現出了很大潛力，但它具有較強的致幻性，受到嚴格管控。因此，想要使用裸蓋菇素治療抑郁癥，對它的有效劑量和安全性，我們需要有足夠的了解。 近日，頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》公布了迄今為止規模最大的一項使用裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的臨床試驗（NCT03775200）結果[4]。 單次給予25mg的裸蓋菇素，第2天即可達到最大療效，并且在3周時間內顯著降低難治性抑郁癥患者的蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分，改善患者的抑郁癥狀，但存在一定的不良反應。 該試驗結果的揭示為裸蓋菇素在抑郁癥治療領域的應用奠定了基礎，有望為難治性抑郁癥患者帶來希望和曙光。
論文首頁截圖 下面就讓我們來看看這項研究是如何進行的。 這是一項2期雙盲隨機臨床試驗，從2019年3月1日至2021年9月27日，在美國、加拿大和歐洲共10個國家22個研究中心進行，最終納入233名成年難治性抑郁癥患者參與研究，按照1∶1∶1的比例隨機分組，79名參與者被分配至25 mg組，75名被分配至10 mg組，79名被分配至1 mg組（對照組），三組參與者的人口統計學、臨床特征和基線時的平均MADRS總分均具有可比性。 給藥當天在非臨床環境的給藥室進行，根據分組給予參與者不同劑量的裸蓋菇素，給藥環節持續6-8小時，過程中參與者戴上眼罩并收聽經特殊設計的音樂，全程在治療師和精神科醫師的保障下進行，待至少6小時，藥物的致幻作用完全消失后，參與者即可回家。隨后對所有參與者進行為期12周的隨訪，并在前3周內要求參與者停止抗抑郁藥物治療，但隨訪過程中如果經臨床醫生評估需要恢復，則隨時可以用藥。 研究的主要終點是MADRS總分（范圍為0～60分，評分較高表示抑郁較嚴重）從基線至3周時的變化。三個關鍵次要療效終點包括應答（第3周時MADRS總分相對于基線降低≥50%）、緩解（第3周時MADRS總分≤10分）和持續應答（第3周的應答保持到第12周）。為了控制總體I型錯誤率，在主要療效終點和三個關鍵次要療效終點之間采用了分級檢驗程序。在繼續下一終點之前，對于各終點，先對25 mg組，然后對10 mg組序貫進行檢驗。 試驗結果顯示，在25 mg組、10 mg組和1 mg組中，參與者的MADRS評分均在第二天就顯著下降，達到最大治療效果，并呈現劑量依賴性。 從主要終點來看，參與者的MADRS評分從基線至第3周的最小二乘均值變化在三個組中分別為－12.0、－7.9和－5.4，25 mg組的效果顯著優于1 mg組，差異為－6.6（P＜0.001），而10 mg組與1 mg組之間的差異僅為－2.5（P=0.18），且不顯著，因此根據預設分級檢驗程序，后續顯著性檢驗終止；25 mg組或10 mg組與1 mg組之間的所有后續關鍵次要療效終點被認為無顯著差異。
三個不同劑量組中MADRS評分相對于基線的變化，25 mg（藍）組下降最多 不過我們還是給大家介紹一下三個次要終點的結果，在25mg、10mg和1mg三個不同劑量組中，第3周的應答率分別為37%、19％和18％，第3周的緩解率為29%、9%和8%，12周的持續應答率為20%、5%和10%。由以上結果可以看出，25mg組不論是在第3周的應答率、緩解率還是12周的持續應答率方面，均在三個組中表現最好。除了第12周持續應答這一終點外，其他兩個次要終點基本支持主要終點結果。
主要和次要療效終點 同時值得注意的是，在藥物的安全性方面，有179例（77％）患者發生了不良事件。在給藥當日，最常報告的不良反應為頭痛、頭暈、惡心等癥狀，在25mg、10mg和1mg三組中的發生率分別為65%、55%和39%。在之后的隨訪中，三組中均有少部分患者出現了自殺意念和自傷行為。 從基線至第3周自殺狀態惡化的參與者數量分別為11例（14%）、13例（17%）和7例（9%）。在第3周之后，25 mg組有3例參與者報告了自殺行為。不過這3名參與者在本試驗前均有自殺行為或自傷歷史，并且在第3周時無治療應答。 總的來說，單次給藥25mg劑量的裸蓋菇素可以顯著降低難治性抑郁癥患者的MADRS評分，改善患者抑郁癥狀，起效快并且作用持久，但不良事件發生率也更高。因此對于這類藥物的療效和安全性，未來仍然需要進行更加完善的基礎研究和更長時間、更大規模的臨床試驗來證實。 雖然本研究已經解決了既往研究的一些局限性，比如統計學功效有限、交叉設計持續時間短、依賴單中心招募參與者、療效可能會被同時的強化心理治療所混淆等。但是這項研究同樣存在一些有待解決的問題，比如缺少對照藥物、缺乏種族人群多樣性，并排除了被判斷具有臨床顯著自殺風險的人群。 如何在保障療效的前提下，盡可能減少藥物的不良反應會是以后研究的一個重要方向?！懊曰媚⒐健蹦芊裾嬲蔀椤吧衿婺⒐健?，還有很長的一段路要走。 參考文獻 1. Rehm J, Shield KD. Global Burden of Disease and the Impact of Mental and Addictive Disorders. Curr Psychiatry Rep. 2019;21(2):10. Published 2019 Feb 7. doi:10.1007/s11920-019-0997-0 2. Al-Aly Z. Mental health in people with covid-19. BMJ. 2022;376:o415. Published 2022 Feb 16. doi:10.1136/bmj.o415 3. Tundo A, de Filippis R, Proietti L. Pharmacologic approaches to treatment resistant depression: Evidences and personal experience. World J Psychiatry. 2015;5(3):330-341. doi:10.5498/wjp.v5.i3.330 4. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443   |
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