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來源：生物探索 2022-12-14 13:25 CAR-T細胞療法是腫瘤治療領域當前最熱門的療法之一，相比于傳統的治療方式，其對腫瘤尤其是血液瘤的治療效果無疑是振奮人心的。 CAR-T細胞療法是腫瘤治療領域當前最熱門的療法之一，相比于傳統的治療方式，其對腫瘤尤其是血液瘤的治療效果無疑是振奮人心的。在這其中，多項臨床研究顯示靶向B細胞受體相關蛋白CD19的CAR-T細胞療法，在治療復發或難治性B細胞惡性腫瘤方面具有很好的效果，尤其在治療急性B淋巴細胞白血病的臨床前及Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中均顯示出了良好的抗腫瘤作用。 非霍奇金淋巴瘤是一大類B細胞惡性腫瘤，約占所有腫瘤的4%，復發或難治性患者的預后較差。B細胞腫瘤復發的常見因素是腫瘤細胞表面抗原CD19的下調和CD19-細胞的增加，靶向CD19和其他B細胞抗原就成為一種較優的治療選擇，以降低抗原免疫逃逸介導的疾病復發風險[1]。 Caribou Biosciences公司旗下的CB-010就是一款抗CD19 CAR-T細胞療法，其為該公司同種異體CAR-T細胞治療平臺的主要候選產品，目前正在ANTLER階段對復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者進行評估試驗。對于CB-010，研究人員使用Cas9 CRISPR chRDNA技術將CD19特異性CAR插入TRAC 基因并敲除PD-1以增強抗腫瘤活性的持久性。
圖1 CB-010 CAR-T療法（圖源：Caribou Biosciences） 今年5月，該公司在歐洲血液學協會上公布了該款細胞療法在治療r/r B-NHL患者的ANTLER研究Ⅰ期初步結果，6名患者接受了CB-010治療，5名患者完成了28天的劑量限制毒性評估期，5名患者獲得響應，4名患者達到完全緩解，2名患者達到部分緩解，表明其總體緩解率達到100%，完全緩解率達到80%。同時，4名達到完全緩解的患者至少持續了3個月的完全緩解狀態。 值得注意的是，這款CAR-T細胞療法開創了多個第一，CB-010是臨床上第一個具有PD-1敲除的同種異體CAR-T細胞療法，這是CB-010首次在r/r-B-NHL患者中進行的人體試驗，CB-010是第一個實現100%總緩解率的同種異體CAR-T細胞療法。 11月29日，Caribou Biosciences宣布FDA授予其CAR-T細胞療法CB-010再生醫學先進療法（RMAT）資格，用于治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL），同時還授予其快速通道（Fast Track）資格，用于治療復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。
圖2 公司公告（圖源：Caribou Biosciences） 對此，Caribou總裁Rachel Haurwitz博士表示：“CB-010的RMAT和Fast Track指定是對現成細胞療法治療侵襲性B-NHL的顯著未滿足患者需求的重要認可，通過使用精確的CRISPR chRDNA基因組編輯技術進行基因組編輯，CB-010的設計采用了PD-1敲除策略，可通過限制CAR-T細胞過早耗竭來提高抗腫瘤活性的持久性。在我們的ANTLER 1期試驗中，6名接受劑量水平1的CB-010治療的患者中有3名在6個月時保持持久的完全反應。CB-010已經證明了作為一種現成的細胞療法的早期潛力，可以與自體細胞療法進行有意義的競爭。” 正如該公司在歐洲血液學協會上介紹的，在接受CB-010治療后，6名患者中有3名維持了6個月的完全緩解狀態，也就是說這3名患者保持了半年的無癌狀態，迄今為止，甚至有患者維持無癌狀態長達15個月，具有突破性的治療意義。
圖3 有患者實現保持完全緩解狀態長達15個月（圖源：Caribou Biosciences） 安全性方面，在接受CB-010治療后，6名患者中有3名患者出現3級或4級不良事件，包括中性粒細胞減少癥（50%）、血小板減少癥（33%）、貧血（17%）以及低丙種球蛋白血癥（17%）。一名患者出現了1級細胞因子釋放綜合征（17%）和3級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（17%），被鑒定為劑量限制性毒性，接受了治療后，該名患者在39小時內恢復。該研究表明CB-010在劑量水平為1的r/r B-NHL患者中初步顯示出安全性。
圖4 不良反應事件匯總（圖源：[2]） 截至目前的臨床試驗顯示了CB-010基于劑量水平1（40×106個CAR-T細胞）的有效性和安全性數據，基于劑量水平2（80×106個CAR-T細胞）的臨床試驗正在招募患者，預計到年底會有更多數據。 除了正處于臨床前以及臨床階段的CD19 CAR-T產品，目前全球一共有6款靶向CD19的CAR-T產品獲批上市，從臨床研究的角度來看CD19 CAR-T細胞療法療效優異，但其劣勢也很明顯，包括安全性不足、價格貴、自體CAR-T制備時間較長。 表1 目前批準上市的CD19 CAR-T產品
資料來源：[4]丨制表：生物探索團隊編輯團隊 在安全性方面，CD19 CAR-T產品的使用可能會導致多種副作用出現，比如神經毒性、腫瘤溶解綜合征、細胞因子釋放綜合征、脫靶效應；在價格方面，Kymriah定價高達47.5萬美元，Yescarta定價達37.3萬美元，不僅削弱了藥物可及性也使得其商業化之路不順利；制備時間較長使得有些患者在等待治療的過程中離世。 為了提高CD19 CAR-T產品的抗腫瘤效應，研究人員提出了多種策略，比如“Armoured”CAR-T、雙靶點或多靶點CAR-T/Nb CAR-T、聯用免疫檢查點阻斷劑。期待隨著科研技術的進一步發展，CD19 CAR-T細胞產品的各項劣勢可以有所彌補，使得CAR-T產品可以惠及更多腫瘤患者。   |
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