早讀 | 盤點膝骨性關節炎關節腔內注射藥物治療新進展

1.玻璃酸鈉

玻璃酸鈉是關節潤滑劑，其對關節的覆蓋保護作用理想，可改善關節摩擦與骨代謝，抑制軟骨變性。但目前各臨床研究得到的結果并不一致。有研究顯示，注射玻璃酸鈉后2個月內患者疼痛癥狀明顯改善，機體炎癥細胞因子水平降低，但治療后3個月左右藥效基本消失，此時機體炎癥細胞因子的水平將重新回升至治療前水平^[1]。

臨床^[2]給予中度KOA患者關節腔內注射玻璃酸鈉，結果顯示藥物注射后可獲得理想的遠期治療效果，這對改善患者的生活質量意義重大。但需要注意的是，玻璃酸鈉關節腔內注射短期療效并不十分理想。研究發現，短期內玻璃酸鈉注射治療KOA與安慰劑治療相比差異不大，提示該藥短期療效不佳^[3]。玻璃酸鈉注射后一般不會導致較多且嚴重的不良反應，偶有皮疹發生。

目前對關節腔內注射玻璃酸鈉不同骨關節炎指南的推薦方向和強度也存在差異^[4]，如美國骨科醫師協會(AAOS)指南不推薦關節腔內注射玻璃酸鈉；2014年國際骨關節炎學會(OARSI)指南認為推薦方向和強度不確定，但2019年更新的OARSI指南已變更為弱推薦；而美國風濕病學會(ACR)指南則是弱反對。因此有專家認為，僅限于對口服藥物治療效果不佳的骨關節炎患者可以嘗試關節腔玻璃酸鈉注射治療^[4]。

2.糖皮質激素

目前常用于KOA關節腔內注射的激素類藥物以糖皮質激素為主，具有緩解疼痛、抑制炎癥等作用，但多為聯合用藥。糖皮質激素關節腔注射具有長效且吸收緩慢，但多次經關節腔內注射治療可能會加重患者關節退變情況，軟骨基質合成受到抑制，嚴重者可能導致皮質類固醇關節病風險增加。故這類藥物在實際臨床上主要用于局部紅腫與劇烈疼痛者，以減輕炎癥，緩解疼痛^[5]。

臨床^[6]使用糖皮質激素聯合玻璃酸鈉關節腔內注射治療KOA，結果發現，藥物聯合能快速緩解患者的疼痛，改善關節功能。另有臨床研究顯示^[7]，關節腔內注射復方倍他米松+玻璃酸鈉與單用玻璃酸鈉治療KOA的治療效果均佳，聯合治療效果更優。

3.醫用幾丁糖

醫用幾丁糖是臨床常用的關節腔內注射藥物，是一種大分子多糖，其生物相容性與生物活性均理想。藥物使用后可促進內皮細胞生長，抑制成纖維細胞生長，幫助軟骨組織修復，減少患者局部出血，改善軟骨代謝，減少關節粘連，安全性好，易于吸收與利用，關節保護效果理想，同時幾丁糖還具備一定的抗菌效果。

少部分患者會發生輕微的變態反應，安全性相對理想^[8-9]。有臨床研究顯示^[10]，幾丁糖治療KOA療效確切，在緩解患者關節疼痛方面有重要價值，更利于患者關節功能恢復。

4.高滲葡萄糖

治療KOA時向關節腔注入50%濃度的高滲葡萄糖注射液可以提高關節靈活度，減少局部水腫，促進局部纖維愈合，緩解關節粘連。此外，高滲性葡萄糖還能促進局部CD43+、ED1+白細胞和ED2+巨噬細胞的產生，還能加厚膠原束，從而增加膝關節周圍肌腱和韌帶的強度，用于治療因膝關節不穩定導致的KOA，能有效改善膝關節運動功能并緩解疼痛，這種療法稱為高滲葡萄糖增生療法^[11]。學者認為高滲葡萄糖增生療法在治療KOA時能有效地減輕疼痛感，提高膝關節運動功能^[12]。

5.自體富血小板血漿

自體富血小板血漿是將患者自體血通過高度離心而制成的濃縮血漿，這類血漿富含血小板與其他生長因子，具有調節炎癥水平、組織細胞修復等功效。相關研究指出，激活自體富血小板血漿后將釋放大量生長因子^[13]。近年來自體富血小板血漿被國內學者用于關節腔內注射治療KOA。臨床^[14]比較KOA患者關節腔內注射玻璃酸鈉與自體富血小板血漿的效果，結果顯示，自體富血小板血漿的注射效果更好，且緩解癥狀更為持久，患者疼痛感緩解更顯著。

在安全性方面，自體富血小板血漿安全性高，僅有少部分患者出現輕微局部紅腫、疼痛、皮膚溫度升高等不良反應。目前國內雖未大范圍推廣使用自體富血小板血漿關節腔內注射治療KOA，但該方法具有極佳的應用前景。

6.醫用臭氧

臭氧（O3）是具有不穩定化學特性的強氧化劑。它由三個氧原子組成，具有氧化強、消毒、殺菌和鎮痛效果。氧和臭氧的混合氣體即醫用臭氧，注入膝關節腔后可產生大量活性氧和脂質過氧化物，從而改善細胞的氧供應和代謝，促進多種細胞因子生成，針對延遲關節軟骨的退行性變化，實現對KOA的有效治療^[15]。

臨床通過研究發現^[16]，醫療臭氧組可以有效治療膝關節炎，患者的復發率也較低。研究者^[17]將90例KOA患者隨機分為3組，注射臭氧濃度分別為20、35、50μg/mL，結果顯示35μg/mL濃度的臭氧療效最佳，可以很好地減輕疼痛，改善患者的運動機能，同時副作用也較小。另有臨床研究表明^[18]，玻璃酸鈉與臭氧聯合注射治療要優于玻璃酸鈉或臭氧單獨治療KOA。

7.間充質干細胞

人類軟骨細胞、基質細胞和骨細胞都是間充質干細胞分化出來的，它是衍生于發育早期的中胚層和外胚層^[19]。AL-NAJAR等^[20]對13例中度至重度KOA患者注射骨髓間充質干細胞，1個月之后行第2次關節內注射。經過12個月的后續隨訪，磁共振成像結果顯示平均膝關節軟骨厚度得到顯著改善。

JO等^[21]設計隨機雙盲試驗，證明了自體脂肪間充質干細胞治療KOA的療效顯著，而且關節軟骨的再生水平與脂肪間充質干細胞的數量有關聯，試驗結果表明1.0×10⁸個脂肪間充質干細胞注射緩解膝關節疼痛、改善運動功能作用最明顯。此外，還有學者對其他間充質干細胞進行研究，包括羊水間充質干細胞、臍帶血間充質干細胞、滑膜間充質干細胞、骨骼肌間充質干細胞及羊膜間充質干細胞等。

8. 細胞因子和基因治療

研究者^[22]通過關節腔注射血管生長因子抑制劑貝伐單抗治療兔骨關節炎模型，結果顯示貝伐單抗對兔膝原發性骨性關節炎有治療作用，它能抑制滑膜增殖，減少血管的生成，減少間質性膠原酶（MMP-1）的合成，起到保護軟骨的作用，比單純具有潤滑作用的玻璃酸鈉效果要更好，為臨床治療KOA時在關節腔注射藥物的使用方面增加了一個選擇。

當然，細胞因子的活性取決于基因的表達，通過調控相關基因的表達同樣能減緩關節炎的發病。據CHEN等^[23]研究，緩激肽B2受體基因[（BDKRB2）+9/-9]調節促炎因子的活性可通過調節Toll樣受體-2（TLR-2）的表達來完成，從而影響關節炎的發展過程。