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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是嚴重的全球公共衛生問題，據估計，目前我國慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者2000萬-3000萬例[1]。在中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會召開期間，醫脈通特邀請南京大學醫學院附屬鼓樓醫院吳超教授，就CHB患者的治療現狀及展望進行分享。 吳超 教授 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染科主任醫師、教授、博士生導師 江蘇省醫學會感染病學分會 主任委員 中華醫學會感染病學及肝病學分會 委員 南京大學病毒與感染病研究所 所長 美國、歐洲肝病學會（AASLD）（EASL） 會員 歐洲臨床微生物與傳染病學會（ESCMID） 會員 以第一負責人承擔國家自然科學基金及重大專項4項、國家傳染病重大專項子課題及省部級科研項目8項 發表第一及通訊作者學術論文150余篇，其中SCI收錄150余篇，累計影響因子1120.879，單篇最高影響因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇論著入選ESI高被引論文。為10余個SCI期刊的編委及特約審稿人。
醫脈通：中國是乙肝大國，據估計，目前慢性HBV感染者有數千萬例，請您談談我國CHB患者的治療困境有哪些？吳超教授：隨著20多年來乙肝診斷和治療領域的進展，我們對乙肝的診斷和治療有了更深刻全面的認識，也取得了非常顯著的成績，但在我國針對CHB患者的診斷和治療仍然有以下幾個方面的困境：第一，我國CHB診斷率和治療率距離世界衛生組織提出的“到2030年CHB診斷率達到90%、治療率達到80%”目標相差較遠。近期數據顯示，我國CHB診斷率僅22%、治療率僅15%左右。診斷率較低的原因包括：①普通人群恐懼乙肝以及既往對乙肝攜帶者的診斷誤區，以致患者大多不會主動前往醫院定期檢查；②大眾對乙肝篩查不夠重視，由于“污名化”的存在，入職/入學體檢不會進行表面抗原篩查。所以我們現在正在呼吁加強檢測，提高檢測率。我國人口眾多，再加之目前提倡擴大適應癥，也就意味著至少有6,000萬的CHB患者需要治療。第二，目前臨床對CHB的治療指征仍存在較大爭議。國內2019年指南推薦以及2022年擴大CHB治療適應癥專家共識均對乙肝的治療標準提出了新的建議，盡管如此，還是存在一些待解決的問題，比如轉氨酶的治療閾值、HBV DNA的治療標準、免疫耐受期是否治療、非活動性的攜帶者如何治療等。第三，“觀念”的問題。一是醫生的觀念，雖然目前專科醫生已經逐步重視CHB治療，治療理念較先進，治療意愿較強烈，但是很多非專科醫生對CHB的治療尚有較大認知不足，這種認知障礙主要來自于傳統的觀念，認為乙肝無特效藥，治療與否沒有區別，導致很多患者無法及時治療。另外則是很多的醫生和病人對于CHB治療藥物還不夠信任，例如認為不能停藥、需要終身治療，或會出現耐藥問題，以及目前的藥物難以清除cccDNA等。因而，我國CHB患者的治療依然面臨巨大的挑戰和問題。醫脈通：隨著醫療水平的進步，CHB治療方案不斷優化，也出現了許多在研新藥。能否請您介紹一下目前CHB的治療方案和新藥研究取得了哪些進展？吳超教授：近幾年來，新藥研發突飛猛進，CHB的新藥發展令人期待。CHB目前的治療方案有兩大類：核苷（酸）類似物及干擾素。一部分表面抗原低水平的患者經核苷（酸）類似物治療后，再通過治療方案的優化，可以實現臨床治愈。如我國現在開展的“（珠峰）工程”項目，通過長效干擾素優化，使這類患者能夠快速地獲得臨床治愈。另外還有對特殊人群的探索。第一兒童，目前我國諸多研究單位，如王福生教授等都在嘗試對兒童進行早期的優化治療，通過干擾素/核苷（酸）類似物讓兒童（包括免疫耐受期的兒童）快速獲得病毒清除。第二妊娠期患者，在圍產期或者分娩后，快速啟動治療可為這部分人群帶來較好的治療效果。第三“小三陽”患者即免疫控制期，通過干擾素合并核苷（酸）類似物治療，可取得較好獲益，但是有效率和總治愈率因人而異，不同研究中心得到的數據也不盡相同，還需要多中心、前瞻性的研究進一步擴大探索。新藥研發主要分兩大類。第一類：直接抗病毒藥物，阻止乙肝病毒進入肝細胞，直接靶向cccDNA或HBV的基因表達，抑制核衣殼組裝、表面抗原釋放。第二類是針對宿主的藥物，主要作用是提高宿主的免疫系統（包括固有免疫和適應性免疫）。目前在研的新藥約有上百種，較有潛力的有60多種，其中幾種藥物進展較快。直接抗病毒藥物中的第一種藥物是核心蛋白變構調節劑。它是以核心蛋白為靶點的抗病毒藥物，主要通過改變核心蛋白的構象來干擾核衣殼裝配，進而影響病毒分子的組裝和逆轉錄，最終抑制HBV的復制。如JNJ-56136379的II期臨床研究初步結果顯示，它可以同時抑制HBV DNA、RNA，對表面抗原也有一定的抑制作用。核心蛋白變構調節劑聯合其他藥物可能效果更佳。第二種是靶向病毒mRNA，包括RNA干擾和反義寡核苷酸這兩類藥物。其中GSK3228836（Bepirovirsen）表現較為出色，目前已經開始進行III期臨床研究，其II期結果顯示，GSK3228836對表面抗原及乙肝病毒整體都顯示出較好的控制作用。第三種是表面抗原抑制劑，最常見的是核酸聚合物，主要通過阻止細胞內亞病毒顆粒的組裝，抑制表明抗原的分泌。NAP Replicor公司研發的REP2139/2165的II期研究結果顯示，與干擾素、長效干擾素及核苷（酸）類似物三聯治療，降低表面抗原效果較佳，而且隨訪期間也未出現病毒反彈，這類藥物將有較好的前景。第四種是HBV進入抑制劑，通過充當HBV進入受體，也就是牛磺膽酸鈉協同轉運多肽來靶向病毒進入步驟。目前這類藥物中有治療丁肝的Bulevirtide已在歐洲上市，對乙肝的研究也處在較好的狀態，II期結果顯示其聯合干擾素可以降低表面抗原。該藥物也值得期待。以上新藥的研發已經展現出較好的勢頭，目前GSK3228836的III期臨床研究已在國內開展，希望能夠獲得成功，盡早投入患者使用。第二類是調節免疫的藥物。針對固有免疫的藥物主要是Toll樣受體激動劑，吉利德研發了針對Toll樣受體8的小分子激動劑，其II期臨床研究顯示，一部分人表面抗原下降可超過1個log值。另外美國spring bank公司研發的先天免疫激動劑SB9200的研究顯示，它可以降低HBV DNA載量及表面抗原水平，但研究后期患者出現了嚴重不良反應，他們終止了研究。另外則是針對適應性免疫的免疫檢查點抑制劑，其中進展比較迅速的是我國研發的皮下注射抗PD-1/PD-L1抗體ASC22，可以導致表面抗原呈劑量依賴性下降，而且表現出較佳的安全性和耐受性。目前該藥也處于II期階段。除此之外還有諸多治療性疫苗、單克隆抗體，尚處于I期或II期臨床試驗階段。目前全世界眾多企業在乙肝新藥研發方面均有多條管線在進行中，而且幾乎所有在研新藥都需要聯合治療，針對不同的病毒復制周期、不同的靶點協同作用，未來將有更多的新藥進入III期臨床研究。所以我們對于CHB臨床治愈充滿信心，前景相對比較樂觀，但可能還需再等待一段時間。醫脈通：CHB患者的管理仍舊是目前的熱點和難點話題，我們還面臨著哪些挑戰？未來的研究方向是什么？請談一下您的見解。吳超教授：首先，需要改變觀念，近期莊輝院士反復強調，CHB需要“Test all and Treat all”——全員檢測和全員治療。在過去，國內外各大權威指南所規定的治療標準較為嚴格，如果按照既往標準，僅約16%-20%的患者能夠接受治療。最近美國肝病研究學會對CHB的治療標準進行了多次討論，比如有專家提出：無論病毒載量和轉氨酶水平，只要能檢測到HBV DNA都應開始治療。若按此標準，治療可覆蓋87%的CHB人群，比較接近WTO目標。另外，隨著循證證據的增加，大家已經發現“不確定期”CHB患者的肝癌發生率遠高于正在治療的患者。這是核苷（酸）類似物治療近20年來發現的一個新問題，是CHB領域專家在總結經驗的表現，也是專家們認為必須擴大CHB治療適應癥的前提之一。再者從傳播角度來看，如果不治療，始終處于病毒攜帶和HBV DNA陽性狀態，仍具有傳播能力，治療一個患者就是消滅了一個傳染源，也就切斷了傳播途徑。而且現在藥物可及性提升，伴隨著這些藥物的長期使用，治療獲益也有所提升，降低了發生肝硬化、肝癌的風險。即使是免疫耐受期患者通過治療也能取得較高的HBV DNA抑制率。盡早治療則能盡早獲益。最后結合丙肝、HIV擴大治療適應癥的經驗，越來越多的專家提倡“Test all and Treat all”。這需要所有臨床醫生提升相關認知，并廣泛宣傳。除了醫生，乙肝感染者自身的理念也需要轉變。過去有諸多患者在年輕時未積極治療，隨著年齡增長開始出現肝硬化、肝癌甚至死亡等嚴重并發癥。現在CHB的治療目的不僅僅是追求轉氨酶復常、HBV DNA轉陰、表面抗原血清轉換，更多的是阻止疾病進展，減少肝硬化、肝癌的發生。不能把目光僅局限于表面抗原消失、臨床治愈，更重要的是盡快開始治療，在治療過程中獲益。而提高治療率的重要前提是提高篩查率/診斷率，這需要我們行業學會、企業和政府部門在未來共同努力。因此也呼吁把乙肝表面抗原檢測作為常規檢查，要應檢盡檢，盡量將乙肝患者篩查出來，這對于未來疾病控制，尤其是肝硬化、肝癌等并發癥都非常有利。最后一個挑戰則是患者的全程管理。目前我國對CHB患者連續隨訪的能力仍存在較大不足，如何提高患者隨訪依從性，建立相關措施對患者全生命周期緊密隨訪和管理是需要研究的問題。這就需要我們的行政部門、醫保部門、醫療機構，特別是如何發揮三級醫療機構包括社區醫療的緊密聯絡與協作等，這都是我們需要探討和努力的方向。事實上，我國部分行政區域如浙江、海南等地，在政府的主導下，開展了以區域協調篩查和診斷治療管理方面的有益嘗試。在各位專家的支持下，我們中心啟動了“領航”項目，主要針對不確定期患者，根據最新指南建議，對這類患者進行長期的觀察。與此同時，國內也有很多專家在做同類型的前瞻性研究，如高志良教授牽頭的“（珠峰）工程”項目、陳新月教授牽頭的“星光計劃”等，都是針對不同CHB人群的前瞻性長期觀察研究，以期能得到更多證據，為我國乙肝的防控做出更多的貢獻。1. 中華醫學會, 中華醫學會雜志社, 中華醫學會全科醫學分會, 等. 慢性乙型肝炎基層診療指南(實踐版·2020)[J]. 中華全科醫師雜志, 2021,20(03):281-289.
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