陳曉陽教授：從病例反思，到抗病毒、抗炎治療臨床應(yīng)用，從其他治療現(xiàn)象到呼吸支持……淺談重癥COVID-...

今天與大家分享的主題關(guān)于重癥新冠肺炎救治。「奧密克戎」是目前最流行的新冠毒株。根據(jù)2021年11月29日至2022年1月9日期間居住在英國的實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的新冠肺炎病例個人數(shù)據(jù)，使用比例風(fēng)險回歸估計14天內(nèi)住院/入院/確診感染后28天內(nèi)死亡的相對風(fēng)險。分析按測試日期、10歲年齡段、種族、居住地區(qū)和疫苗接種狀況進(jìn)行分層，并據(jù)性別、多重剝奪十分位數(shù)指數(shù)、既往感染證據(jù)和每個年齡段內(nèi)的年齡進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整：

圖中深綠色部分為感染奧密克戎株的住院率，淺綠色部分為感染德爾塔株的住院率（左圖），奧密克戎比德爾塔有明顯下降，致死率（右圖）也有所下降。同時發(fā)現(xiàn)60歲以上患者死亡率會隨年齡增高而增高，大于80歲患者人群死亡率最高。這是感染奧密克戎株的現(xiàn)狀之一。

現(xiàn)狀之二，現(xiàn)有疫苗作用有所下降。對比德爾塔，感染奧密克戎株后就診率明顯增加，一是因?yàn)槿丝诨鶖?shù)大，二是因?yàn)閵W密克戎傳播更迅速，同時說明疫苗作用在下降，因此目前重癥壓力并未減少。福建地區(qū)現(xiàn)已達(dá)疫情高峰，盡管危重癥高峰還未來到，但全國部分地區(qū)危重癥高峰已經(jīng)開始。

第1個病例：男性，73歲，基礎(chǔ)病為多發(fā)性腔梗、膜性腎病、慢性腎臟病5期、2型糖尿病，合并老年癡呆。患者早期在普通病房住院，只是表現(xiàn)為新冠肺炎普通型，5天后明顯加重轉(zhuǎn)入ICU。80%左右氧濃度的高流量吸氧，俯臥位狀態(tài)下情況尚可，但最終病情進(jìn)展迅猛，入ICU三天后插管上機(jī)，搶救無效去世。患者最終為重癥新冠肺炎，白肺。值得注意的是，該患者起初在嚴(yán)格俯臥位通氣時，在嚴(yán)密觀察下情況較穩(wěn)定，大家認(rèn)為很可能順利救治成功，但最終救治失敗。反思救治過程，除了基礎(chǔ)疾病影響預(yù)后以外。需要考慮嚴(yán)格防護(hù)下面，幾小時的輪班制度，可能對病人的持續(xù)看護(hù)和觀察能力均會出現(xiàn)明顯下降。

第2個病例：女性，91歲，基礎(chǔ)病為冠心病、心功能不全、心律失常，類天皰瘡。患者平時為房顫狀態(tài)，入ICU期間因室上性心動過速進(jìn)行兩次心肺復(fù)蘇。長期類天皰瘡導(dǎo)致患者皮膚嚴(yán)重受損，建立輸液通路都非常困難。左側(cè)肺不張，氣管鏡下發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重痰栓，以至于一天兩次鏡下處理。患者咳嗽反射非常差，最終氣管插管，后未搶救成功，最終去世。

關(guān)于新冠抗病毒藥物治療，奈瑪特韋Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）的擬肽抑制劑 ，該抑制劑可使SARS-CoV-2無法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。研究將109254名患者納入觀察，其中3902（4%）人接受治療。65歲以上患者中，住院比率為14.7例/10萬人-天。未接受治療為58.9例/10000人-天（調(diào)整后的危險比為0.27）。新冠肺炎所致死亡的調(diào)整危險比為0.21（95%可信區(qū)間，0.05至0.82）。由此可見，該藥物在大于65歲患者人群中具有明顯療效，但在40歲-64歲年齡區(qū)間療效與安慰劑區(qū)別不大。

奈瑪特韋/利托那韋Paxlovid是一種抗艾滋病藥物，能夠破壞病毒中酶的正常功能，使病毒無法完成組裝和釋放。該研究對未接種疫苗、未住院存在重癥危險因素的患者，1120例接受Paxlovid治療，1126安慰劑對照，觀察終點(diǎn)新冠相關(guān)住院或死亡。結(jié)果顯示，該藥物可減少新冠肺炎相關(guān)的住院率和死亡率超過80%。

但在肯定療效的同時必須注意到奈瑪特韋/利托那韋Paxlovid是否存在「反跳」問題。這是13例Paxlovid治療（藍(lán)色標(biāo)志）反跳病例，其中3例有核酸測序。病例1可見，患者第一天服藥（藍(lán)標(biāo)）后很快上升到30以上，但4天后降到18.6，到第18天回升到30以上；病例2可見，患者第二天服藥后迅速轉(zhuǎn)陰，但到第9-10天時再次復(fù)陽；病例3可見，患者第二天服藥后情況與病例2相似。因此可見，Paxlovid可能對于部分患者會存在「反跳」現(xiàn)象，該現(xiàn)象不僅為核酸復(fù)陽（抗原測試亦可出現(xiàn)反跳），患者癥狀也可能會有所加重。

莫努匹那韋Molnupiravir，該藥在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為活性形式NHC二磷酸，并入病毒基因組，最終導(dǎo)致SARS-CoV-2無法復(fù)制。這是一組Ⅲ期RCT臨床試驗(yàn)：選擇非住院、未接種疫苗的，至少有一項重癥危險因素，輕到中度的新冠患者，716例在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)用藥（molnupiravir 800mg Bid），與717 例對照組相比，首要觀察終點(diǎn)：第29天住院或死亡。可見下降幅度比Paxlovid小。

從莫努匹那韋Molnupiravir 臨床Ⅲ期試驗(yàn)的事后再分析可見，對于全部患者而言，經(jīng)鼻高流量的使用率明顯下降，無創(chuàng)通氣使用率也明顯下降。對于住院患者而言，經(jīng)鼻高流量的使用率無差別，但無創(chuàng)通氣使用率明顯下降。說明該藥不但可以降低住院率和死亡率，也可使患者的氣管插管概率下降。

對比Molnupiravir和Paxlovid這兩種現(xiàn)有小分子藥物的效果如何？香港一項回顧性隊列研究：1074856例非住院新冠患者，195383例molnupiravir，6464接受nirmatrelvir/ritonavir。觀察終點(diǎn)：住院、死亡及住院病情進(jìn)展（住院期間死亡、插管、及入住ICU）。從曲線可見，全因死亡率，莫努匹那韋有明顯下降（HR：0.76），但奈瑪特韋/利托那韋下降更為明顯（HR：0.34）。住院率方面，莫努匹那韋沒有統(tǒng)計學(xué)差異，奈瑪特韋/利托那韋有明顯下降。從住院時患者病情進(jìn)展看，兩種藥物都可減輕住院時病情（HR均為0.57）。從數(shù)據(jù)看，奈瑪特韋/利托那韋比莫努匹那韋有優(yōu)勢，尤其對于改善死亡率、住院率。

圖左為各種單抗對Delta，Omicron IC50比較；圖右為不同濃度單抗對Delta，Omicron中和率。單抗主要針對冠狀病毒棘突蛋白，對于單抗在研發(fā)上需要過程，因此可能針對的病毒為早期新冠毒株，對奧密克戎可能療效有下降。從比較列表可見，很多單抗對德爾塔毒株而言有效，但對于奧密克戎毒株無論BA1、BA2均完全無效。使用雙單抗聯(lián)合后有一定作用，不同濃度的單抗對不同毒株中和能力不盡相同。

從早期試驗(yàn)結(jié)果看恢復(fù)期血漿并未帶來很大希望，后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果如何呢？這是一個薈萃分析（部分），提示幾乎所有臨床研究結(jié)果都無益處。因此，為何恢復(fù)期血漿幾乎得不到好處，可能需要反思是否存在幾方面問題：獻(xiàn)血者獻(xiàn)血的時間點(diǎn)是否未達(dá)到抗體峰值？獻(xiàn)血者抗體在感染期后濃度會逐漸下降是否與之有關(guān)？是否無法保證恢復(fù)期血漿綜合抗體濃度的穩(wěn)定？感染不同毒株病毒是否導(dǎo)致恢復(fù)期血漿療效存在差異？以及應(yīng)用時機(jī)等問題，因?yàn)橥ǔＪ褂没謴?fù)期血漿都是在病情逐漸加重的情況下，但這時使用是否還有效？機(jī)體已不再是處于病毒復(fù)制環(huán)節(jié)，而是處于炎癥風(fēng)暴情況下，是否這是影響療效的關(guān)鍵因素之一？

關(guān)于抗炎治療，首先是激素。圖左為世界衛(wèi)生組織（WHO）REACT工作組的薈萃分析，臨床試驗(yàn)總共納入1703 名52-68歲患者（無論男、女；無分60歲前或后；無分是否有使用機(jī)械通氣；無分起病7日內(nèi)或7日以上；無分早期、中期使用），結(jié)論是對于重癥新冠全身使用激素，可降低28天全因死亡素。圖右對不同劑量地塞米松進(jìn)行比較，伴有嚴(yán)重缺氧的新冠COVID-19分為兩組，503例12 mg/d地米組 or 497例6 mg/d地米組，觀察28天，12 mg/d地米組的死亡與6 mg/d地米組無統(tǒng)計學(xué)差異。盡管不同劑量地米在降低死亡率方面并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但要注意到大劑量使用激素可能帶來相應(yīng)副作用，因此在激素使用方面推薦有證據(jù)情況下合理使用。亞組分析中唯一有差異的是使用血管活性藥物情況，在沒有使用血管活性藥物亞組中，使用激素結(jié)果很好，可降低28天全因死亡率，但在使用血管活性藥物亞組，可能使用激素并沒有帶來更好的結(jié)果。

IL-6抑制劑聯(lián)用激素效果要好很多。同樣來自WHO的REACT工作組的分析數(shù)據(jù)，28天死亡率，IL-6抑制劑聯(lián)用激素和沒有連用激素有明顯差異，無論托珠單抗還是其他IL-6抑制劑聯(lián)用激素都有同樣效果，包括對于進(jìn)展到機(jī)械通氣甚至使用ECMO的患者也是同樣結(jié)果，IL-6抑制劑聯(lián)用激素預(yù)后好一些。

第三種抗炎藥物是JAK抑制劑Baricitinib巴瑞替尼。這是RECOVERY研究。巴瑞替尼原本用于治療類風(fēng)關(guān)和特應(yīng)性皮炎，可顯著減少新冠住院患者死亡率約1/5，但改善幅度比之前的相關(guān)研究小。與白介素6相同，巴瑞替尼如果與激素聯(lián)用效果也會更好。

這是RECOVERY研究對巴瑞替尼Baricitinib的亞組分析，可以看到小于70歲的患者用巴瑞替尼效果比70歲以上好，80歲以上基本沒有療效，性別方面無差異，無論入院第7天還是大于7天都有效，大于7天可能療效更好。因?yàn)樗淖饔貌皇强共《舅幬锒强寡装Y風(fēng)暴。

第四種抗炎方法就是丙球沖擊法。在2020年4月3日至10月20日期間，146名COVID-19合并中到重度ARDS接受有創(chuàng)機(jī)械通氣長達(dá)72小時患者，分為IVIG給藥及生理鹽水對照組，IVIG給藥2g/kg分為4次靜滴，每次0.5g/kg，持續(xù)至少8小時。

IVIG在第28天并沒有改善臨床結(jié)局。IVIG組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（22例【32%】患者中發(fā)生不良事件）高于安慰劑組（15例【20%】患者中不良事件；p值為0.089）。因此丙球沖擊可能對中重癥新冠并無特別好的療效。

這是氯吡格雷組與無氯吡格雷組主要終點(diǎn)（左圖）與次要終點(diǎn)（右圖）比較。可以看到基本無差異，因此并非所有預(yù)防性的標(biāo)準(zhǔn)劑量抗炎和全劑量抗炎都有差異。

其他治療還包括間充質(zhì)干細(xì)胞治療，干細(xì)胞也許將來會成為我們的希望。這是18-95歲確診為普通、嚴(yán)重或極重度新冠肺炎。臨床級人臍帶源性的間充質(zhì)干細(xì)胞。靜脈滴注前，將MSCs懸浮在100 mL生理鹽水中，計算移植細(xì)胞總數(shù)為每千克體重1×10⁶個細(xì)胞。MSCs以每分鐘20-30滴的速度靜脈注射約40分鐘。可以看到從癥狀的緩解度，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組優(yōu)于對照組，但它的P值無統(tǒng)計性差異（P值0.0589）。間充質(zhì)干細(xì)胞還有其他的一些臨床研究，但目前為止沒有辦法成為應(yīng)用于重癥新冠非常好的武器，還在摸索階段。

2020年，陳靜瑜教授開展了世界上第一例新冠肺移植手術(shù)。這是3例報告當(dāng)中的第2例患者。可以看到移植后第21天有明顯改善。

這個回顧性病例系列地回顧了包括2020年1月21日至2021 9月30日在芝加哥西北大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受肺移植的102名連續(xù)患者，其中包括30名新冠肺炎相關(guān)ARDS的患者。平均觀察時間351天，存活率為100%。因此，肺移植可作為新冠肺炎中重型新冠肺炎的最后救治辦法。

最后與大家分享關(guān)于呼吸支持。這是經(jīng)鼻高流量與普通氧療。220名氧合指數(shù)＜200的COVID-19患者，觀察28天。109例隨機(jī)接受高流量氧療中34例（34.3%）插管，111例隨機(jī)接受常規(guī)氧療，51例（51.0%）插管。可以看到，經(jīng)鼻高流量與普通氧療比較，可明顯減少氣管插管率，最終臨床恢復(fù)率也比普通氧療更高。因此可以考慮，當(dāng)前隨時可能出現(xiàn)醫(yī)療擠兌的情況下，經(jīng)鼻高流量在普通病房的應(yīng)用可給一部分患者帶來不小的好處，減少氣管插管就意味著可以減少ICU面臨的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。

經(jīng)鼻高流量在不同人群可顯示出它的不同療效。這是按年齡、氧合指數(shù)、IL-6水平分組，插管率和臨床緩解率。可以看到，對于氧合指數(shù)小于100的患者也可以考慮使用經(jīng)鼻高流量。如果按照白介素6的水平來劃分，小于100的有明顯好處，但大于100的沒有帶來好處，無論插管率還是臨床緩解率都是同樣情況。白介素6的水平超過100就可能提示患者預(yù)后不好，此時經(jīng)鼻高流量可能無法阻止病情進(jìn)一步惡化。

這是無創(chuàng)頭盔通氣。它可以將患者整個頭部包起來，不僅可能更加舒適，還擁有鼻飼管通道。

這是54例患者接受無創(chuàng)頭盔通氣至少48小時（PEEP：10-12 cm H₂O；PSV：10-12 cm H₂O），隨后接受經(jīng)鼻高流量，與55例經(jīng)鼻高流量對照。但可以看到?jīng)]有達(dá)到首要觀察終點(diǎn)的統(tǒng)計學(xué)差異，次要觀察終點(diǎn)有一些統(tǒng)計學(xué)差異。

清醒俯臥位對新冠肺炎有很多好處。這項臨床研究，collaborative meta-trial 包括6個RCT，共納入需要經(jīng)鼻高流量治療的1126名新冠患者患者被登記，隨機(jī)分配到清醒俯臥位（n=567）或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（n=559）組。

可以看到它的氣管插管率。清醒俯臥位組的插管率明顯好于標(biāo)準(zhǔn)治療組。最后的亞組分析可見：清醒俯臥位降低高級呼吸支持組插管率；不降低常規(guī)氧療組插管率。但要注意它并不降低死亡率。對于僅需常規(guī)氧療的患者而言，清醒俯臥位與對照組沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

另一組亞組分析顯示：清醒俯臥位降低ICU組插管率；不降低非ICU組插管率。根據(jù)這些臨床試驗(yàn)，特別危重的患者清醒俯臥位可能會帶來好處，但對于只需要常規(guī)氧療的患者不一定帶來好處。

另一個研究關(guān)注的是缺氧并不太嚴(yán)重的患者，納入新冠肺炎患者248人納入分析。需要氧療患者（平均吸入氧濃度32%，最高吸入氧氣為50%），并且能夠在口頭指導(dǎo)下獨(dú)立臥倒。可以清晰地看到它在基線的數(shù)據(jù)。從首要觀察終點(diǎn)死亡率和次要終點(diǎn)看均無統(tǒng)計學(xué)差異。

專家介紹

陳曉陽

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科科室主任，福建省呼吸醫(yī)學(xué)中心副主任；醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師；專業(yè)研究方向：支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征；中華醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會委員，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會煙草學(xué)組秘書，福建省醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會常務(wù)委員，福建省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會委員；主持國家重點(diǎn)研究計劃項目課題1項，省部級課題2項，市、廳級課題3項；獲發(fā)明專利5項，實(shí)用新型專利7項；福建省B類人才；獲得福建省五一勞動獎?wù)拢桓＝ㄊ⌒l(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)工作者。