治療失眠的新型藥物-萊博雷生，無成癮的助眠藥？

作者：中山大學孫逸仙紀念醫院 陳楚雄

失眠是一種復雜的睡眠障礙，會影響生活質量并影響大約10%的普通人群。目前常見的治療藥物包括苯二氮卓類藥物（如地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、氯硝西泮）、非苯二氮卓類藥物（如唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆）、褪黑素受體激動劑（如雷美替胺、阿戈美拉汀）和具有催眠效應的抗抑郁藥物（如多塞平、氟伏沙明）等。

大多數常用的助眠藥物（阿普唑侖、唑吡坦）是γ-氨基丁酸受體激動劑，然而，身體依賴性是一個問題，尤其是長期服用，一旦停藥，就會出現戒斷癥狀。而且還可能導致身體耐藥性，也就是說有的患者需要逐漸增加劑量才能起作用；長期用藥還可能導致記憶力減退、困倦、眩暈、精神疲軟、嗜睡和便秘等癥狀。

那么，臨床有沒有哪種藥物效果和耐受性良好，戒斷效應輕的藥物呢？以下逸仙藥師介紹一種新型藥物，這種藥物作用效果、耐受性良好，長期用藥不容易產生戒斷效應。

這種藥物就是萊博雷生，據報道，萊博雷生片（達衛眠）已于2023年1月16號在廣州和睦家醫院開出首張處方。

萊博雷生是一種雙重食欲素受體拮抗劑，用于治療治療以難以入睡和/或睡眠維持為特征的成人患者，那么，其的作用機制是什么？有效性、安全性、耐受性和戒斷效應又如何？以下逸仙藥師為大家介紹。

作用機制

食欲素是一種在下丘腦外側區域產生的促進覺醒的神經肽，需要結合食欲素1和2受體發揮控制睡眠-覺醒狀態的作用。萊博雷生作用于食欲素1和2受體，對2受體具有更強的抑制作用。萊博雷生正是通過阻斷食欲素的促清醒作用，從而誘導生理性睡眠。

有效性

來自一項為期 12 個月的全球多中心、隨機雙盲、平行組的3 期臨床試驗結果顯示：對于所有睡眠參數，在連續接受 12 個月治療的受試者中，萊博雷生與安慰劑相比觀察到的顯著益處。在這項隨機臨床試驗中，與唑吡坦相比，萊博雷生療法顯著改善了睡眠維持和縮短了下半夜覺醒時間。

英國牛津大學的學者在《柳葉刀》雜志發表了一篇系統綜述和網狀meta分析，納入了1977年5月1日至2021年11月25日期間所有符合條件的鎮靜催眠藥的隨機對照試驗（RCTs）研究，比較了30多種成人失眠障礙藥物干預效果。綜合療效、可接受性、耐受性和安全性等方面，萊博雷生和右佐匹克隆整體表現最佳。

安全性

萊博雷生在治療成人失眠障礙的安全性在 2 項 3 期試驗中得到證實。在超過 12 個月的治療中，大多數不良反應為輕度/中度，相對常見的是鼻咽炎、嗜睡和頭痛。但未觀察到與其他常用于治療失眠的藥物相關的顯著不良反應，例如認知和精神運動障礙以及復雜的睡眠相關行為。此外，給藥后 8-9 小時對身體搖擺和駕駛技能的影響與安慰劑組沒有差異，這表明第二天早上殘留的影響很小，提示萊博雷生具有良好的耐受性。

戒斷效應

在以上3期臨床研究中，第 12 個月后突然停藥并進行為期 2 周的研究結束隨訪。使用每日電子睡眠日記，患者報告（主觀）睡眠終點（入睡潛伏期、入睡后醒來、睡眠效率和總睡眠時間）。使用苯二氮卓戒斷癥狀問卷 (T-BWSQ) 來評估戒斷癥狀。在第12個月時，萊博雷生的睡眠結果改善通常在整個2周的停藥期間得以維持，因此，沒有證據表明停用萊博雷生后會出現戒斷癥狀。

萊博雷生在美國、日本、加拿大和澳大利亞等多個國家獲批用于治療成人失眠癥。根據具有中樞神經系統活性和鎮靜作用的新化合物上市許可的要求，在上市前須評估萊博雷生的濫用可能性，其中包括三項非臨床研究，均沒有證據表明突然停藥后會出現戒斷癥狀，這表明萊博雷生不會引起身體依賴。因此萊博雷生已被美國緝毒局列入附表IV，表明其濫用風險較低。

但要注意的是，食欲素受體拮抗劑的殘留效應和戒斷效應也是相對而言，其長期用藥的安全數據仍較為缺乏。FDA要求食欲素受體拮抗劑的說明書貼上關于次日殘留效應、濫用可能性以及其他安全風險的警告標簽。

與同類藥物區別

食欲素受體拮抗劑，除了萊博雷生，此類藥物還包括蘇沃雷生、達利多雷生。萊博雷生具有與食欲素受體迅速結合和解離的特點，與蘇沃雷生相比，其起效更快。研究顯示，食欲素受體拮抗劑中萊博雷生與蘇沃雷生、達利多雷生相比在改善急性和慢性失眠方面效果更佳。

國內藥物研究進展

我國揚子江藥業也有一款食欲素受體拮抗劑，即YZJ-1139。該藥擁有吸收快速和半衰期適中的優勢，可達到快速起效和次日殘留效應低的效果，是國內首個完成臨床Ⅱ期的食欲素受體拮抗劑。已公布的2期臨床試驗結果顯示：YZJ-1139可劑量相關地改善睡眠效率，各劑量組均可以改善受試者睡眠效率至健康水平。而且，與安慰劑組相比，YZJ-1139未出現明顯的中樞神經系統副作用，第二日殘留效應低。目前，該藥已在國內啟動大型 3 期臨床。

綜上： 與其他失眠藥物相比，萊博雷生可能提供一種改進的治療選擇，因為它在長期和廣泛的結果測量方面都是有效的。重要的是，萊博雷生改善了入睡和睡眠維持的潛伏期，并且能夠幫助經歷清晨覺醒的人。

安全數據顯示，萊博雷生對早晨警覺性或第二天功能的殘留影響很小，并且患者能夠在半夜對外部聽覺刺激做出反應。總之，萊博雷生代表了一種新型、有效且耐受性良好的失眠癥藥物，尤其適用于無法忍受最常用的失眠處方藥（如阿普唑侖、唑吡坦）相關的不良反應的患者。