每5人中就有1名患者，160余款在研新藥蓄勢待發(fā)——最新精神疾病藥物研發(fā)報(bào)告出爐

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

隨著生活節(jié)奏加快、工作和學(xué)習(xí)壓力的加重，精神疾病的發(fā)病率不斷攀升，并呈現(xiàn)“年輕化”趨勢。以美國為例，2020年成人精神疾病的發(fā)病率高達(dá)21%——平均每5名成年人中就有一名精神疾病患者！這一龐大的患者群體背后是對有效治療藥物的迫切需求。

有鑒于此，生物醫(yī)藥研發(fā)公司在精神疾病的機(jī)制探索和創(chuàng)新藥物開發(fā)方面不斷發(fā)力并取得了巨大的進(jìn)展——目前已有160多種藥物正在開發(fā)中。近日，美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）發(fā)布了一份關(guān)于精神疾病藥物研發(fā)現(xiàn)狀的報(bào)告，介紹了精神疾病治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，并就創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的挑戰(zhàn)及對策進(jìn)行了探討。

精神疾病指的是一系列影響情緒、思維和行為的廣泛性精神問題，包括抑郁癥（MDD）、雙相情感障礙、精神分裂癥、藥物使用障礙、焦慮癥、飲食障礙、強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等多種疾病。這些疾病的嚴(yán)重程度各有不同，而且可能同時(shí)發(fā)生，對患者的社會(huì)關(guān)系和職業(yè)發(fā)展造成不良影響，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。

精神疾病為社會(huì)帶來了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)損失。2020年，僅在美國就有5290萬名成年人遭受精神疾病的困擾，其中青年人群（18-25歲）占了約三成，患病人數(shù)遠(yuǎn)高于其他年齡段。此外，精神疾病所造成的嚴(yán)重并發(fā)癥和不良后果也不容忽視，與精神疾病相關(guān)的藥物濫用和自殺率不斷攀升。精神疾病高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)不僅嚴(yán)重危害著人們的健康，還對醫(yī)療資源和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了極大負(fù)擔(dān)。

目前，已經(jīng)有163種藥物正處于臨床研究階段，其適應(yīng)癥覆蓋了一系列的精神疾病，包括抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、藥物濫用、雙相障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）等常見疾病類型。從新藥數(shù)量來看，抑郁癥和焦慮癥是重點(diǎn)聚焦的兩大領(lǐng)域，分別有54（33.13%）和35（21.47%）款在研藥物。報(bào)告中也列舉了部分創(chuàng)新藥物，它們憑借獨(dú)特的作用方式或靶點(diǎn)，有望解決既往抗精神病藥物無法解決的難題，值得期待。

在抑郁癥治療領(lǐng)域，kappa阿片受體（KOR）成為了藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)，它在調(diào)控壓力和情緒方面發(fā)揮著重要作用。KOR參與了焦慮樣行為和藥物成癮者的覓藥行為反應(yīng)，通過KOR拮抗劑來阻斷KOR可以減少這些反應(yīng)的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)抗抑郁和抗成癮作用。當(dāng)前，一種口服KOR拮抗劑已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)階段，其獨(dú)特之處在于可以治療抑郁癥患者無法感受到快樂的癥狀，有望成為抑郁癥的輔助治療手段。

此外，圍繞γ-氨基丁酸（GABA）作用通路的抗抑郁新藥開發(fā)也在緊張進(jìn)行中。GABA系統(tǒng)是一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路，負(fù)責(zé)大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)回路之間的信息流通。GABA系統(tǒng)對調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能有著關(guān)鍵作用，它也被認(rèn)為是許多精神疾病的核心所在。去年12月，Sage Therapeutics和渤?。˙iogen）已完成向美國FDA遞交其在研口服GABA受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑zuranolone的新藥申請，用于治療MDD及產(chǎn)后抑郁癥（PPD）。這款藥物能夠使患者的抑郁癥狀得到快速和持續(xù)的改善，在針對PDD的試驗(yàn)中，患者服藥后第三天便可見到抑郁癥狀的改善，并一直持續(xù)至第45天。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的在研療法包括瞬時(shí)受體電位通道4和5（TRPC4/5）的抑制劑。TRPC蛋白在大腦中表達(dá)，與先天性恐懼反應(yīng)有關(guān)，這種先天性恐懼的功能可以幫助人類避免或逃避危險(xiǎn)情況。同時(shí)，TRPC蛋白也參與了焦慮樣行為的調(diào)節(jié)。例如，TRPC5會(huì)增加膽囊收縮素（CCK）的活性，而CCK會(huì)加強(qiáng)神經(jīng)元的焦慮反應(yīng)。通過抑制TRPC4/5的活性來降低CCK的活性，抑郁和焦慮行為會(huì)得到抑制。目前該藥還在開發(fā)中，用于治療抑郁癥和邊緣型人格障礙。

一種正在開發(fā)的治療精神分裂癥藥物——痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）激動(dòng)劑也值得關(guān)注。TAAR1在調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)中多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的神經(jīng)傳遞方面起著重要作用。有研究表明，TAAR1的激活可以減少目前已上市的精神病藥物的副作用，如運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加和心臟衰竭。這種在研新藥具有5-羥色胺1A（5-HT1A）激動(dòng)劑活性。與臨床上常見的抗精神病藥物的作用方式不同，這種藥物不與多巴胺D2受體或5-羥色胺2A（5-HT2A）受體結(jié)合，未來有望成為精神分裂癥的革新療法。這款藥物針對精神分裂癥的適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)均已進(jìn)入3期臨床研究階段，相信不久之后它將迎來監(jiān)管進(jìn)展。

雖然成千上萬個(gè)病患及家庭對于抗精神病新藥有著迫切需求，但新藥的開發(fā)一直面臨著種種挑戰(zhàn)。這份報(bào)告指出，抗精神病新藥難以開發(fā)的部分原因是對這些疾病的基本病理以及患者對治療的反應(yīng)了解不足。此外，這些疾病本身具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，它們在不同人身上往往有著不同的表現(xiàn)。

針對這些難點(diǎn)，研究人員試圖通過加強(qiáng)對疾病病理過程以及藥物作用機(jī)制的研究來開發(fā)新的治療方法，以期為那些無法從現(xiàn)有療法中獲益的患者帶來新的治療選擇。其中，確定可用于改善診斷、衡量疾病進(jìn)展和評估病人治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物研究是關(guān)鍵所在。

生物標(biāo)志物是一種可用于評估機(jī)體功能的指標(biāo)，它們在疾病的診斷、分期和精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。隨著越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，它們有望通過以下兩個(gè)方面助力藥物開發(fā)過程：

1. 為研究人員提供檢測疾病活性的新方法，以指導(dǎo)臨床試驗(yàn)中的患者選擇和分層，并幫助改善更多個(gè)體化療法的開發(fā)，特別是在多個(gè)生物標(biāo)志物可以為靶向藥物組合的運(yùn)用提供指導(dǎo)的情況下。

2. 生物標(biāo)志物還可以讓研究人員更好地了解一種療法是否對疾病具有效果，尤其是那些

臨床終點(diǎn)難以定義的疾病。因此可為臨床醫(yī)生提供額外的檢測信息，并確定個(gè)體或亞群之間的反應(yīng)差異。

精神疾病是世界范圍內(nèi)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生難題，其發(fā)病率和致殘率居高不下，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。由于目前科學(xué)界對于精神疾病的病理過程了解不夠充分，且精神病癥候群本身具有很強(qiáng)的異質(zhì)性等原因，導(dǎo)致精神疾病的新藥開發(fā)成功率低迷。

雖然新藥的開發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，但科學(xué)家們?nèi)栽诜e極尋找對策，希望通過扎實(shí)的基礎(chǔ)研究，以生物標(biāo)志物為抓手推動(dòng)抗精神病藥物的研發(fā)進(jìn)程。隨著研究的逐步深入，目前已經(jīng)有160多種藥物正處于臨床研發(fā)階段，我們期待在不遠(yuǎn)的未來見證這些藥物面世，為患者帶來新的希望。